專利名稱：一種復方維生素e煙酸酯納米乳的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種具有治療腦動脈硬化、腦中風、腦外傷后遺癥、高血脂、高血壓、冠心病及循環障礙引起的各種疾病的復方維生素E煙酸酯藥物的新劑型，特別涉及一種復方維生素E煙酸酯納米乳藥物。
背景技術：
維生素E煙酸酯在體內可以分解為維生素E和煙酸。維生素E屬于抗氧化物，可結合飲食中的硒，防止膜及其他細胞結構的多價不飽和酯酸使免受自由基損傷；保護紅細胞免于溶血，保護神經與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經、肌肉的正常發育與功能。亦可能為某些酶系統的輔助因子。煙酸在體內轉化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶1)和煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II )，為脂質氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。煙酸可減低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影響血中膽固醇的運載。微循環活化劑，對心腦血管疾病具有顯著的療效。維生素E煙酸酯主要用于動脈硬化，腦中風，腦外傷后遺癥，高血脂，高血壓及中心性視網膜炎等。但是，維生素E煙酸酯在水中幾乎不溶，吸收慢，普通膠囊劑和顆粒劑起效慢。
發明內容
針對上述現有技術中存在的問題與缺陷，本發明的目的是提供一種溶解度高、緩釋性好，有綜合治療效果、生物利用度高的復方維生素E煙酸酯納米乳藥物。實現上述發明目的的技術方案是一種復方維生素E煙酸酯納米乳藥物，它是由下列質量百分比的原料組成
0. 68% 7. 06% 0. 50% 5. 00% 0. 50% 5. 00% 20. 59% 38. 00% 0 13. 07% 2. 50% 9. 06%
維生素E煙酸酯右旋糖酐硫酸酯鈉維生素C 表面活性劑助表面活性劑油
余量為蒸餾水，
上述成分的質量百分比之和為100%。
在表面活性劑的選擇上，本發明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，Ο/V型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩定性，本發明選用HLB介于10 15之間的液態非離子型表面活性劑。所選用的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任一種或幾種的混合物。
本發明根據油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩定的原則，選用的油脂有水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)、油酸乙酯的任一種或幾種混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇的任一種或幾種的混合物。本發明中的助表面活性劑不是復方維生素E煙酸酯納米乳藥物必要的成分，在助表面活性劑的比例為零的情況下，也可以形成復方維生素E煙酸酯納米乳藥物。本發明結合維生素E煙酸酯、右旋糖酐硫酸酯鈉、維生素C三者的優勢，將三者合用既可以迅速改善動脈硬化引起的各種癥狀、降低血脂，又可以起到長期穩定的降血脂、降血壓作用，同時也可以溶解已有粥樣板塊、軟化血管達到全方位的防治高血脂和動脈硬化。本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為無色或淡黃色的透明液體，具有很好的穩定性
1、經時穩定性
經時穩定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發生變化的程度。該復方維生素E煙酸酯納米乳藥物持久透明，未發現渾濁或沉淀，則說明經時穩定性好。這是評價納米乳的一個重要指標。2、熱貯穩定性
將該復方維生素E煙酸酯納米乳藥物置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14 天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩定性
將該復方維生素E煙酸酯納米乳藥物在冰箱中-4°C保存一周后。恢復至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復至室溫，恢復至透明，且放置一周后繼續透明，則認為抗冷凍性好。4、加速穩定性
將該復方維生素E煙酸酯納米乳藥物置于試管，密封，在15000r/min的轉速下離心 20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。本發明復方維生素E煙酸酯納米乳藥物可以治療腦動脈硬化、腦中風、腦外傷后遺癥、脂質代謝異常、高血壓、冠心病及循環障礙引起的各種疾病。本發明的使用方法及用量每次口服5g (含5%維生素E煙酸酯、4. 00%右旋糖酐硫酸酯鈉、4. 00%維生素C)，1曰1次，飯后服用。本發明的復方維生素E煙酸酯納米乳藥物與現有技術相比，具有以下優點
1)熱力學穩定性高，貯存穩定性提高；
2)透光性好，外觀均一透明，感觀品質提高；
3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高維生素E煙酸酯的溶解度，提高了維生素E 煙酸酯的生物利用度；
4)與右旋糖酐硫酸酯鈉、維生素C聯合使用，達到對高血脂、高血壓的標本兼治，有效地預防血管栓塞性疾病的發生。以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。試驗例1 復方維生素E煙酸酯納米乳藥物降血脂藥效與其他制劑的對比試驗選取年齡、體重基本相同的Wistar大鼠24只，用3%膽固醇，10%豬油，0. 2%甲基硫
氧嘧啶，86. 8%基礎飼料制成的高脂飼料喂養20 d建立高脂模型。平均分為3組，第一組用辛伐他汀片治療，大鼠每只每天服用2次，每次5mg，研碎后加水混懸，用開口器輔助， 給大鼠灌服。第二組用維生素E煙酸酯膠囊治療，大鼠每只每天1次服用5mg，研碎加水混懸，給大鼠灌服。第三組用本發明的復方維生素E煙酸酯納米乳藥物治療，大鼠每只每天口服0. Ig(含維生素E煙酸酯5mg )。 3周后，測各組大鼠的血清甘油三醋(TG)，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C )的比值 (LDL-C/HDL-C)和致動脈粥樣硬化指數(Al)的增加值。結果發現三組大鼠的以上各項指標均不同程度的降低，尤其以第三組的最為明顯，差異顯著(P<0. 05)。說明復方維生素E煙酸酯納米乳在降血脂方面功效強于辛伐他汀片和維生素E煙酸酯膠囊。試驗例2復方維生素E煙酸酯納米乳藥物降血壓藥效與其他制劑的對比試驗
SD大鼠50只雌雄各半，分為5組正常組、模型組、試驗組、制劑對照組、陽性藥物組。先以15mg · kg"1 · Cf1的量對模型組、試驗組、制劑對照組、陽性藥物組大鼠腹腔注射左旋硝基精氨酸進行高血壓誘導，分2次腹腔注射，1周后大鼠血壓出現明顯的升高，連續造模4周； 對正常組進行ImL生理鹽水腹腔注射，每日2次，連續4周。造模后1周，除正常組與模型組， 其他各組在造模的基礎上，均給藥物進行干預。試驗組用復方維生素E煙酸酯納米乳治療， 劑量是60 mg · kg-1 · Cf1 ；制劑對照組用維生素E煙酸酯膠囊治療，劑量是60 mg · kg-1 · cf1 ； 陽性藥物組用氯沙坦鉀片治療，劑量是60 mg · kg"1 · cf1 ；正常組和模型組不給藥。表1各組大鼠平均血壓變化
權利要求
1. 一種復方維生素E煙酸酯納米乳藥物，其特征在于，由下列質量百分比的原料組成 維生素E煙酸酯0. 68% 7. 06%、右旋糖酐硫酸酯鈉0. 50% 5. 00%、維生素C 0. 50% 5. 00%、表面活性劑20. 59% 38. 00%、助表面活性劑0 13. 07%、油2. 50% 9. 06%、余量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇的任一種或幾種的混合物； 所述的油是水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯的任一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種復方維生素E煙酸酯納米乳藥物，由下列質量百分比的原料組成維生素E煙酸酯0.68%～7.06%、右旋糖酐硫酸酯鈉0.50%～5.00%、維生素C0.50%～5.00%、表面活性劑20.59%～38.00%、助表面活性劑0～13.07%、油2.50%～9.06%、余量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。該藥物是無色或淡黃色透明的液體，具有穩定性好，分散性強，滲透性好，生物利用度高等特點，使藥物療效增強，毒性降低，三種藥物復合具有綜合治療高血脂、動脈硬化的效果，同時，生產能耗低，安全性高，可大量生產。
文檔編號A61P9/10GK102552313SQ20121000176
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月5日 優先權日2012年1月5日
發明者吳敬超, 張峰華, 歐陽五慶, 董璐 申請人:西北農林科技大學