專利名稱：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺類衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗植物病毒作用的N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺類化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物是一類具有良好生物活性的魚尼汀受體類似物， 以魚尼汀受體為母體進行結構修飾為新農藥的創制開辟了新的領域。目前，已有幾個商品化的產品出現，如日本農藥公司、拜耳公司和杜邦公司發現的兩個廣譜的魚尼汀受體結構的合成殺蟲劑氟蟲酰胺和氯蟲酰胺等。鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物與魚尼汀堿具有相同的作用特性，不僅對害蟲有著優異的殺蟲活性，而且對哺乳動物安全。2005 年 Lahm 等(Lahm, G. P. ；Selby, T. P. ；Freudenberger, J. H. ；Stevenson, T. M. ;Myers，B. J. ；Seburyamo, G. ；Smith, B. K. ;Flexner，L. ;Clark，C. E. ；Cordova, D.Insecticidal anthranilic diamides A new class of potent ryanodine receptor activators[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，25(22)，4898-4906.) 以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯肼、取代鄰氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-lH-吡唑、2，3-二氯吡啶為原料合成一系列新穎的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，其中部分化合物可以抑制細胞內隹丐的釋放來引發了魚尼汀受體，對鱗翅目害蟲草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、綠棉鈴蟲(Heliothis Virescens)、小菜蛾(Plutella xylostella)具有很好的殺蟲活性。2006 年，Masanori 等(Masanori, T. ； Hay ami, N. ；Kazuyuki, S. ; Shinsuke, F.； Hideo, K. ；Eiji, K. ；Tateki, N, ；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P]. EP 1700844(Al),2006.)報道了一類具有較好的殺蟲活性鄰苯二甲酸雙酰胺衍生物，在500X10_6濃度下大部分化合物對農業和園藝害蟲有較好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, A. ；0sullivan, A. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 62886].)報道了一類鄰位甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，在濃度為400mg/L，化合物對煙蚜、 豆蚜、小菜蛾、煙蚜夜蛾、斜紋夜蛾等致死率在80 %以上。2006 年，Richards 等(Richards, M. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, A. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, M. ；Tanji, M. ；Sircar, J.C.Substituted2-phenyl-benzimidaz ole derivativesL novel compounds that suppress key markers of allergy[J]. Tetrahedron, 1998, 54 (25), 6977-6086.)以3，4-二氨基苯甲酸、取代對氨基苯甲酸、取代對甲酰基苯甲酸甲酯為原料合成了一系列的苯并咪唑類化合物，生物活性實驗表明這類化合物能抑制白介素_4(IL-4)、白介素-5(IL-5)在T細胞的響應和在B細胞中CD23表達 (CD23是人和脊椎動物的低親和力IgE受體，主要分布于B細胞、T細胞、濾泡樹突細胞、單核戲班哦等細胞膜上)，這些化合物結構的廣泛性使得其具有開發為治療哮喘新藥的潛力。
2007 年，Lu, Ding 等(Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-Iprotease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17 (20), 5614-5619.)設計合成了一系列含砜亞胺結構的雙酰胺化合物，活性測試表明該類化合物對HIV-I蛋白酶具有較好的抑制作用。活性最好的化合物在ΙΟμΜ對HIV-I蛋白酶的抑制率達87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl為2. 5ηΜ、抗HIV-1的 IC50 為 408ηΜ。2007 年，Loiseleur 等(Loiseleur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, A.； Jeanguenat, A；Stoller, A. ；Hughes, D. J. Preparation of pyrazole derivatives as pesticides [P] · WO 2007093402，2007 [Chem. Abstr. 2007，147，55334] ·)報道了一類含吡唑的雙酰胺類化合物，在濃度為400X 10-6，該化合物對煙芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蟲牙妮(Diabrotica balteata)的致死率都在80%以上。2008 年,David 等(David, C. A. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D. ；Clagg, D. G. Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯蟲酰胺為先導，設計合成了一系列的高活性含氟的鄰氨基苯甲酸二胺類殺蟲劑，生物活性測試表明該類化合物對桃蚜和棉蚜的抑制活性較高，其中部分化合物在250X 10_6濃度下為100%。2008 年，Scott, D. A.等(Scott, D. A. ；Aquila, B. M. ；Bebernitz, G. A. ；Cook, D. J. ；Deegan, T. L. ；Hattersley, M. M. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；0mer, C. A. ；Ye, M.； Zheng, X. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008 18 (17),4794-4797.) 以間氨基苯甲酸、取代苯甲酸為原料設計合成了含噻唑、吡啶等雜環的雙酰胺化合物，該了化合物對受體絡氨酸激酶具有較好的抑制活性，構效關系表明噻唑類衍生物IC5tl普遍優于吡啶類化合物。2009年，柴寶山等(柴寶山，彭永武，李慧超，張弘，劉長令.氯蟲酰胺的合成與殺蟲活性[J].農藥，2009，48(1)，13-16)報道以2，3-二氯吡啶和2-甲基-4-氯苯胺為原料， 經多步反應得到6-氯-2- (3-溴-I - (3-氯吡啶-2-基)- IH-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-1， 3-苯并噁嗪-4-酮，再與甲胺反應得到目標化合物氯蟲酰胺，生物活性測試結果表明該化合物對鱗翅目害蟲如小菜蛾、甜菜夜蛾、稻縱卷葉螟等具有優異的殺蟲活性。苯并噻唑類化合物也被發現具有較好的抗菌活性，自從20世紀60年代美國貝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)殺菌劑以來,該類化合物的分子設計和合成及生物活性研究是農藥創制的熱點。2003 年，Mahran 等(Mahran, M. A. ;El_nassy, S. F. ；Allam, S. R. Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents [J]. Pharmazie, 2003, 58 (8)，527-530.)合成了一系列取代喔唑環的苯并喔唑衍生物，生物活性測試表明，部分化合物對稻溫病菌(Pyricularia oryzae)、小麥葉銹病 (Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的殺菌活性。2003年，王敏等(王敏，江樹人，侯學太.7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰類衍生物一殺菌劑[P]. CN 1395832,2003)等報到了以鄰氨基苯甲酸為原料，經閉環和酰胺化合成了 7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰類化合物。采用平皿法進行生物活性測試，結果表明部分化合物在I. Omg/mL濃度下對黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制活性較好；采用活體小株法進行抑菌活性測試，結果表明在I. Omg/mL濃度下，部分化合物對黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在70%左右。2006年，侯太學等(侯學太，王敏，江樹人.苯并噻二唑類和苯并噻唑類化合物的合成及生物活性研究[J].農藥，2006,45(12)，812-817.))報道了在苯并噻唑為母體結構的基礎上，以間氨基苯甲酸為原料，經過酯化、閉環、酰胺化合成了一系列苯并噻唑類化合物，生物活性測試表明在離體條件下，部分化合物在I. Omg/L對黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中離體條件下，部分化合物在I. Omg/mL的濃度下對黃瓜灰霉病沒有抑制作用；在活體條件下，對黃瓜灰霉病的抑制率也較高。
發明內容
本發明目的在于設計合成了一系列結構新穎的鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類衍生物， 該類化合物既具有雙酰胺結構，也含有苯并噻唑結構和吡啶活性基團，并對該系列化合物進行了合成方法和抗癌活性研究。其結構通式(I)如下
權利要求
1.N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺類衍生物，其化合物結構
2.根據權利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示化合物a N-( 2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物b N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物c N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物d N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物e N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺化合物f N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物g N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物h N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物i :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物j N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物k N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物I :N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物m N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物n N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物O :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物P N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物q N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物r N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物s N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
3.根據權利要求I或2所述的化合物在制備抗癌藥物中的應用。
4.根據權利要求I所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以取代吡啶甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經過氯化、酰化、環化和開環四步反應合成,其合成路線為
5.根據權利要求4所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺類衍生物的制備方法，其特征是四步合成，合成方法為第一步取代吡啶酰氯的制備，取一定量的取代吡啶甲酸于IOOmL的三口瓶中(帶溫度計、干燥管和尾氣吸收裝置)，然后向其中加入二氯亞砜，加熱回流數小時，反應完全，TLC跟蹤，反應完全，蒸出過量的二氯亞砜， 得產物；第二步2_取代吡啶甲酰胺基苯甲酸的制備，取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于 250mL的三口瓶中，然后向反應瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后將已制備好的酰氯用二氯甲烷稀釋之后，逐滴滴入到反應液中，常溫攪拌，反應體系中析出大量固體，TLC跟蹤，反應完全，抽濾得固體，水洗，二氯甲烷洗，然后將濾液脫溶得固體，水洗，抽濾得固體，將兩份固體合并得產物；第三步苯并噁嗪酮的制備，取一定量的酰胺酸于IOOmL的三口瓶中，向其中加入適量的醋酸酐于三口瓶中，加熱回流數小時，靜置，冷卻析出固體，抽濾，水洗，得產物；第四步2_取代吡啶甲酰胺基-N-(苯并[d]噻唑-2 基)取代苯甲酰胺的制備，向IOOmL的三口瓶中加入適量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，攪拌使其溶解，然后向反應體系中加入碳酸鉀(烘干)和苯并噻唑氨，加熱回流，TLC跟蹤，反應完全，過濾，脫溶，DMF和水重結晶，抽濾，得最終產物。
全文摘要
本發明公開了一類具有抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺類衍生物，其化合物結構由下列通式(I)表示。本發明介紹了以取代吡啶甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經過氯化、酰化、環化和開環四步反應，合成了含苯并噻唑環鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，該類化合物可用于制備抗癌藥物。
文檔編號A61P35/00GK102603729SQ20121000833
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者仇秋娟, 何勇, 李海暢, 楊松, 楊濤, 熊壯, 薛偉, 龔華玉 申請人:貴州大學