專利名稱：無菌穩定的吡諾克辛鈉滴眼液的生產方法
技術領域：
無菌穩定的吡諾克辛鈉滴眼液的生產方法。
背景技術：
白內障是我國第一位的致盲眼病，其占致盲眼病構成比率超過了 40%。研究表明，白內障形成的原因之一是由于晶狀體內可溶蛋白質受醌類物質作用，逐漸變成不溶性蛋白質所致。醌類物質系由體內重要功能氨基酸——色氨酸的異常代謝所形成。此種醌類物質對晶狀體可溶蛋白質的作用可被吡諾克辛鈉競爭性抑制。另外，吡諾克辛鈉還可以對抗自由基對晶狀體損害而導致的白內障。因此，吡諾克辛鈉對白內障的發展具有一定的抑制功效。動物實驗顯示，吡諾克辛鈉能減少白內障囊外摘除術后后囊膜混濁的發生率。在臨床上吡諾克辛鈉滴眼液主要治療初期老年性白內障、輕度糖尿病性白內障或并發性白內障等。由于吡諾克辛鈉在水溶液中不穩定，易降解，所以，目前國內外已上市的該品種均采取分開包裝的方式，即將吡諾克辛鈉加上輔料制成固體制劑，再配以無菌專用溶劑，使用前將吡諾克辛鈉固體制劑溶于專用溶劑中，等藥物完全溶解后再使用。隨著現在制藥技術的不斷完善，滴眼液也逐漸向著無菌的方向發展，以提高患者臨床用藥的安全性，尤其對在溶液中不穩定的活性成分，更需要開發一種滴眼液的生產方法，使其在使用過程中的穩定性，以及臨床上的安全性。
發明內容
本發明的目的是為了克服現有的吡諾克辛鈉滴眼液在生產過程中的不穩定性，以及臨床上使用的不安全性，提供一種能夠生產出無菌穩定的吡諾克辛鈉滴眼液的生產方法。本發明的技術方案是通過下述方式來實現的:本發明的吡諾克辛鈉滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用于溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，無菌固態藥物含有具有活性成分的吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料。本發明是將活性成分的吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料按凍干工藝制備成無菌凍干粉未，然后在臨床使用中溶解在無菌的專用溶劑中；此法可生產出無菌的吡諾克辛鈉滴眼液，亦提高了吡諾克辛鈉滴眼液的穩定性，從而提高了吡諾克辛鈉滴眼液使用的安全性。本發明所涉及的藥學可接受的輔料為明膠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸等。所述專用溶劑含有注射用水、PH值調節劑、滲透壓調節劑、防腐劑、表面活性劑和抗氧齊U，PH值調節劑的含量使每毫升溶劑中溶解吡諾克辛鈉的固態藥物之后得到的溶液的pH值在4.0 7.0范圍內；pH值調節劑為硼酸緩沖液、醋酸緩沖液、枸椽酸緩沖液、磷酸緩沖液等；滲透壓調節劑為甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇等；防腐劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇等，其濃度范圍為0.005% 1% ;表面活性劑選自聚山梨酯-80、聚山梨 酯-60、聚山梨酯-20等；抗氧劑選自依地酸二鈉、亞硫酸納、焦亞硫納等。
具體實施例方式本發明的吡諾克辛鈉滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用于溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，無菌固態藥物含有具有活性成分的吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料。本發明是將活性成分的吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料按凍干工藝制備成無菌凍干粉未，然后在臨床使用中溶解在無菌的專用溶劑中；此法可生產出無菌的吡諾克辛鈉滴眼液，亦提高了吡諾克辛鈉滴眼液的穩定性，從而提高了吡諾克辛鈉滴眼液使用的安全性。所述固態藥物的形式可以為各種固態劑型，優選為凍干粉針。所述藥學可接受的輔料可以為常規的各種用于制備凍干粉針的賦形劑。優選情況下，所述輔料為明膠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中至少一種。所述固態藥物可以采用常規凍干方法制得。所述專用溶劑可以為常規的專門用于溶解該固態藥物的溶劑，只要溶解后的溶液的PH值在本發明的范圍內即可。所述專用溶劑的制備方法可以按常規的制備方法，將pH值調節劑和添加劑加入注射用水中，溶解之后除菌即可。所述滲透壓調節劑可以為常規的各種用于滴眼液的滲透壓調節劑，例如，可以為甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種。所述防腐劑可以為常規的各種用于滴眼液的防腐劑，例如，可以為苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一種。所述表面活性劑可以為常規的各種用于滴眼液的表面活性劑，例如，可以為聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一種。所述抗氧劑可以為常規的各種用于滴眼液的抗氧劑，例如，可以為依地酸二鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫鈉中的至少一種。所述固態藥物和專用溶劑還可以含有其它不會影響滴眼液性質的藥學可接受的輔料。下面通過各實例更詳細的闡明本發明。實施例1吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘露醇5g注射用水加至100ml專用溶劑配方:硼酸18.0g
硼砂0.9g
氯化鈉12g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉 1.5g 聚山梨酯-80 75g 注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘露醇，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、聚山梨酯-80,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。實施例2吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘氨酸5g注射用水加至IOOml專用溶劑配方:
硼酸18.0g
硼砂0.9g
氯化鉀12g
羥苯乙酯3g
依地酸二鈉 1.5g聚山梨酯-80 75g
注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘氨酸，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化鉀、羥苯乙酯、依地酸二鈉、聚山梨酯-80,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。實施例3吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘露醇5g注射用水加至100ml專用溶劑配方:磷酸二氫鈉 10.8g 磷酸氫二鈉 1.4g 氯化鈉12g
羥苯乙酯3g
依地酸二鈉 1.5g 聚山梨酯-80 75g 注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘露醇，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，
0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、羥苯乙酯、依地
酸二鈉、聚山梨酯-80,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。實施例4吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘露醇5g注射用水加至100ml專用溶劑配方:
磷酸二氫鈉 10.8g 磷酸氫二鈉 1.4g 氯化鈉12g
三氯叔丁醇 1.5g 依地酸二鈉 1.5g 聚山梨酯-80 75g 注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘露醇，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，
0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、三氯叔丁醇、依
地酸二鈉、聚山梨酯-80,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。實施例5吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘氨酸5g注射用水加至100ml專用溶劑配方:硼酸18.0g
硼砂0.9g
氯化鉀12g
輕苯乙醋3g
依地酸二鈉 1.5g 聚山梨酯-60 75g 注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘氨酸，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，
0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入硼酸、硼砂、氯化鉀、羥苯乙酯、依地酸二鈉、聚山梨酯-60,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。實施例6吡諾克辛鈉凍干粉針配方:吡諾克辛鈉 0.08g甘露醇5g注射用水加至IOOml專用溶劑配方:
磷酸二氫鈉 10.8g 磷酸氫二鈉 1.4g 氯化鈉12g
苯扎氯銨0.0075g
依地酸二鈉 1.5g 聚山梨酯-20 75g 注射用水加至1500ml制備方法:(I)取處方量的吡諾克辛鈉、甘露醇，加入處方量的注射用水中，攪拌使溶解，
0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支Iml無菌分裝,按凍干工藝制備成無菌凍干粉未。(2)取處方量的注射用水，加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、苯扎氯銨、依地酸二鈉、聚山梨酯-20,攪拌使溶解,0.22 μ m濾膜無菌過濾,按每支15ml無菌分裝。性能測試取實施例1 6和市售吡諾克辛鈉滴眼液樣品，按中國藥典2010年版的要求進行影響因素實驗考察穩定性，在40°C條件下放置5天，10天后用高效液相色譜法測定吡諾克辛鈉的含量。色譜條件:用辛烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以0.1moI/L磷酸二氫鈉溶液(用氫氧化鈉調節pH值至6.0) -甲醇-乙腈(70: 30: 10)為流動相；檢測波長:435nm。將吡諾克辛鈉滴眼液按臨床的使用方法配置成溶液，再精密量取溶液2ml，置20ml量瓶中，用流動相稀釋至 刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取吡諾克辛鈉對照品適量，用流動相溶解并稀釋至5.0 μ g/ml，作為對照品溶液。量取上述兩種溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。結果見下表。
權利要求
1.無菌穩定的吡諾克辛鈉滴眼液的生產方法，其特征在于，生產的吡諾克辛鈉滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用于溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，所述無菌固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉；根據本發明的生產方法，是將活性成分吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料按凍干工藝制備成無菌凍干粉未，臨床使用中在無菌的專用溶劑中溶解，此種方法可提高吡諾克辛鈉滴眼液的穩定性，并可生產無菌的吡諾克辛鈉滴眼液，從而提高吡諾克辛鈉滴眼液使用的安全性。
2.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述輔料為明膠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的至少一種。
3.根據權利要求1所述的生產方法，是將吡諾克辛鈉和權利要求2中所述的輔料按凍干工藝制備成無菌的凍干粉未。
4.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑為無菌溶液。
5.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑溶解無菌固態藥物后的溶液的pH值為4.0 7.0。
6.根據權利要求1、5所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑含有注射用水和pH值調節劑，PH值調節劑的含量使每毫升溶劑中溶解吡諾克辛鈉的固態藥物之后得到的溶液的pH值在權利要求5的范圍內。
7.根據權利要求6所述的滴眼液，其中，所述pH值調節劑為硼酸緩沖液、醋酸緩沖液、枸椽酸緩沖液、磷酸緩沖液中的至少一種。
8.根據權利要求5所述的滴眼液，其中，所述專用溶劑還含有添加劑，添加劑選自滲透壓調節劑、防腐劑、表面活性劑和抗氧劑中的至少一種。
9.根據權利要求8 所述的滴眼液，其中，所述滲透壓調節劑選自甘油、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種；防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一種；表面活性劑選自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一種；抗氧劑選自依地酸二鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫鈉中的至少一種。
全文摘要
無菌穩定的吡諾克辛鈉滴眼液的生產方法，生產的吡諾克辛鈉滴眼液包括獨立包裝的無菌固態藥物和用于溶解該無菌固態藥物的專用溶劑，所述無菌固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉。根據本發明的生產方法，是將活性成分吡諾克辛鈉和藥學可接受的輔料按凍干工藝制備成無菌凍干粉未，臨床使用中在無菌的專用溶劑中溶解，此種方法可提高吡諾克辛鈉滴眼液的穩定性，并可生產無菌的吡諾克辛鈉滴眼液，從而提高吡諾克辛鈉滴眼液使用的安全性。
文檔編號A61K31/5383GK103211754SQ201210016160
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月19日 優先權日2012年1月19日
發明者肖學成, 袁文才, 肖思芮 申請人:武漢諾安藥業有限公司