專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有活性成分米格列醇的藥物組合物。
背景技術：
糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即“三多一少”癥狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會引發糖尿病并發癥，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。米格列醇為去氧野尻霉素衍生物，是一種口服α-葡萄糖苷酶抑制劑，其降糖作用的機制是通過在小腸內可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，減少糖類分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，從而降低飯后血糖升高的幅度。目前，國內外上市的米格列醇主要為片劑。中國專利申請號200910127364. 5公開了米格列醇微囊片劑，雖然避免了制劑引濕性，但米格列醇制劑是同食物同時服用，溶出度應該在10分鐘內達到80%以上才能充分發揮藥效，而該微囊制劑在5分鐘不到40 %，10分鐘溶出度不到60 %，顯然會影響其在小腸內發揮作用。因此，針對米格列醇制劑進行充分研究，對充分發揮米格列醇藥理作用，具有重要作用。
發明內容
基于上述原因，本公司的科研人員對米格列醇物理化學性質進行深入研究的基礎上，意外的發現一種新的藥物組合物，該組合中使用3種組合原料為填充劑，達到崩解、黏合、溶出等效果，使米格列醇制劑溶出在10分鐘時溶出度大于80%，上述組合物是在溶出度試驗、穩定性試驗、弓I濕性試驗基礎上得到藥物組合物。本發明通過下述技術方案實現的。一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和潤滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉和潤滑劑。上述所述的藥物組合物中潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。上述所述優選的藥物組合物為米格列醇為50重量份，微晶纖維素25-35重量份， 預膠化淀粉或磷酸氫鈣25-35重量份，淀粉10-15重量份，加入或不加入潤滑劑1-2重量份。上述所述優選藥物組合物為米格列醇為50重量份，微晶纖維素30重量份，預膠化淀粉30重量份，淀粉13. 5重量份，潤滑劑I. 5重量份。上述所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。上述所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
上述所述的片劑，其中片劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。上述所述的膠囊劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。本發明所述淀粉為藥用玉米淀粉。一、制劑處方研究試驗下述試驗是在多次試驗基礎上，針對本發明所述的技術方案進行結論性試驗。I、預試驗試驗I組米格列醇5g，淀粉2. 5g，羥丙甲基纖維素4. 5g，硬脂酸鎂O. lg，聚乙二醇 1000 O. 05g。試驗2組米格列醇5g，淀粉2. 5g，交聯聚維酮5g，硬脂酸鎂O. lg，聚乙二醇1000 O. 05go試驗3組米格列醇5g，淀粉2. 5g，交聯羧甲基纖維素鈉3. 5g，硬脂酸鎂O. Ig,聚乙二醇 1000 O. 05g。試驗方法將米格列醇與羥丙甲基纖維素(或者交聯聚維酮，或者交聯羧甲基纖維素鈉)混合完全，5%淀粉漿適量制軟材，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂和聚乙二醇1000 混合完全，壓片。溶出度測定取上述片劑，按照溶出度測定進行測定；試驗結果見表I。引濕性考察取上述片劑，按照中國藥典2010年版二部附錄XIX J藥物引濕性試驗指導原則中的方法和引濕增重界定的標準。測試環境條件為25±1°C，相對濕度75% ±5%的恒溫恒濕箱，以片劑的相對吸濕增重變化表征藥物的引濕性改變。試驗結果見表I。上述所述溶出度測定方法溶出度測定方法按中國藥典(2010年版二部附錄XC)第一法進行。分別量取蒸餾水900ml于6個杯內，加蓋，加溫使溶劑溫度保持在37±0. 5°C，調整轉籃轉速100轉/分，取供試品6片分別投入轉籃內，在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、 25分鐘、30分鐘、45分鐘取溶液5ml，以O. 45 μ m微孔濾膜濾過并及時補液，采用含量測定方法，測定溶出度。其中含量測定方法照高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄VD)測定色譜條件儀器高效液相色譜儀；檢測器蒸發光散射檢測器；色譜柱充填氨基鍵合硅膠，流動相乙腈水(體積比)=80 : 20，流速1. 3ml/min，進樣量20μ I ;以米格列醇峰計算理論板數不低于3000。對照品制備精密稱取米格列醇對照品適量(約IOmg)于IOml容量瓶中，加流動相至刻度后，振搖混勻，配制成每Iml含米格列醇Img的對照品溶液。供試品制備取樣品，精密稱定，研磨成細粉，精密稱取細粉適量(約相當于米格列醇IOmg)于IOml量瓶中，加流動相適量，超聲10分鐘，冷卻，加流動相至刻度，振搖混勻， 濾過,取續濾液作為供試品溶液。測定方法精密量取對照品液及供試品液各20 μ I注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，測定峰面積。用外標法計算本品中米格列醇的含量。
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表I溶出度比較試驗組別30分鐘溶出度 %試驗I組87.9試驗I組84.1試驗3組84.4
表2引濕性試驗結果
組別相對引濕增重 %引濕性評價試驗I組9.34有引濕性試驗2組8.17有引濕性試驗3組9.56有引濕性試驗結論上述試驗表明，按照常規的制劑處方，溶出度雖然符合要求，但制劑的引濕性不符合要求，引濕性不符合要求，會造成制劑的儲藏條件比較苛刻，會造成制劑中有效成分含量下降以及有關物質增加，造成產品質量不合格，因此，需要改進處方組成，使制劑引濕性符合要求。2、制劑處方研究通過上述試驗，如何降低制劑的引濕性，申請人通過若干次試驗都無法得到理想的結果；在研究中意外的發現，不加入崩解劑，只加入填充劑淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉，或者加入淀粉、微晶纖維素、硫酸氫鈣，制劑的引濕性大大降低，通過影響因素研究表明，采用上述制劑處方，有效成分含量和有關物質均符合質量要求。試驗處方試驗I組米格列醇為5g，微晶纖維素3g，預膠化淀粉3g，淀粉I. 4g，硬脂酸鎂 O. 15g0試驗2組米格列醇為5g，微晶纖維素3g，磷酸氫鈣3g，淀粉I. 4g，硬脂酸鎂 O. 15g0試驗方法取米格列醇、微晶纖維素，加入預膠化淀粉或磷酸氫鈣混合均勻，加入淀粉，混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。溶出度、引濕性測定方法見預實驗。試驗結果見表3、表4。穩定性試驗高溫試驗取不同制劑樣品，按照含量檢測方法和有關物質檢測方法檢測后，露置于溫度為(60±2) °C恒溫箱中放置5d、IOd,取樣檢測,試驗結果見表5。高濕試驗取不同制劑樣品，按照含量檢測方法和有關物質檢測方法檢測后露置于溫度(25 ± 2) °C，相對濕度為90% ±5%條件下試驗5(1、10(1，取樣檢測，試驗結果見表6。光照試驗取不同制劑樣品，按照含量檢測方法和有關物質檢測方法檢測后，露置于照度為(4500±500)Lx的光照箱中5d、10d，取樣檢測；試驗結果見表7。有關物質測定方法
照高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄VD)測定色譜條件儀器高效液相色譜儀；檢測器蒸發光散射檢測器；色譜柱充填氨基鍵合娃膠，流動相乙腈水(體積比)=80 : 20,流速1. 3ml/min,以米格列醇峰計算理論板數不低于3000。對照品溶液制備精密稱取米格列醇對照品適量(約IOmg)于IOml容量瓶中，加水溶解，振搖，定容，配制成每Iml含米格列醇約O. Olmg的對照品溶液。供試品溶液制備取樣品，研細，混勻，精密稱取適量(約含米格列醇IOmg)于 IOml量瓶中，加流動相適量，超聲波處理10分鐘，冷卻后，加流動相至刻度，振搖混勻，用微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液。測定方法精密量取對照品溶液20 μ I注入高效液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰高約達滿量程的10% -15%。再準確量取上述供試品溶液各20μ 1，分別進樣，記錄色譜圖至主藥峰保留時間的兩倍。表3不同制劑溶出度試驗結果
權利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和潤滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、 淀粉和潤滑劑。
2.根據權利要求I所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，其藥物組合物中潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
3.根據權利要求1-2任一項所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物中米格列醇為50重量份，微晶纖維素25-35重量份，預膠化淀粉或磷酸氫鈣25-35重量份，淀粉 10-15重量份,加入或不加入潤滑劑1-2重量份。
4.根據權利要求1-2任一項所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物中米格列醇為50重量份，微晶纖維素30重量份，預膠化淀粉或磷酸氫鈣30重量份，淀粉13. 5重量份，潤滑劑I. 5重量份。
5.根據權利要求3所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。
6.根據權利要求3所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
7.根據權利要求4所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。
8.根據權利要求4所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
9.根據權利要求5或7所述的片劑，其中片劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%， 10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。
10.根據權利要求6或8所述的膠囊劑，其中膠囊劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于 100%。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，本發明公開了一種治療糖尿病的藥物組合物，該藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和潤滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉和潤滑劑。本發明藥物組合物是通過引濕性、溶出度、穩定性等試驗確定的，本發明藥物組合物制備的藥物制劑具有質量更加優秀的特點。
文檔編號A61P3/10GK102600149SQ201210022928
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月2日 優先權日2012年2月2日
發明者周戰, 尚磊, 曹捷, 高帆 申請人:西藏易明西雅生物醫藥科技有限公司