專利名稱：Hiv殺微生物劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種HIV殺微生物劑，以及經陰道或直腸給藥來預防HIV感染的方法。
背景技術：
1.艾滋病的流行趨勢自1981年發現首例艾滋病感染者以來，艾滋病因其傳播快、病死率高和無法治愈，成為全球性的健康難題。雖然雞尾酒療法的推廣大大地降低了艾滋病的發病率和死亡率，但其危害性依然不可小視。截至2009年，全球已有3000萬人因艾滋病引起的相關疾病死亡，現存活的人免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病人超過3340萬，而且每天有約7000人被發現新感染了 HIV病毒(www.unaids.0rR)。在我國，截至2011年10月底,全國累計報告HIV感染者和病人43.4萬例，其中病人16.6萬例；死亡8.8萬例。全球大約70% -80%的HIV感染者是通過性接觸感染上的(Downs AM等，1996，艾滋病與人逆轉錄病毒學雜志(J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol) 11 (4):388-95)。發生一次無保護性交，在男性同性戀中傳染HIV的概率約為0.5% -3% ;而在異性性接觸中，男傳女的概率是0.1%-0.2%，女傳男的概率是0.03%-0.1% (Wiley JA等，1989，醫學統計(Stat Med) 8:93-102)。2009年中國衛生部公布的最新數據顯示，性傳播已經成為我國艾滋病傳播的主要途徑，其中，同性性行為所引起的艾滋病傳播已經占到傳播總數的32%，異性性行為導致的艾滋病傳播達到40%，超過血液傳播和母嬰傳播，成為最主要的傳播途徑。2008年中國61個城市的同性戀群體調查顯示，現平均有4.8%的同性戀者患有艾滋病，其中最高的一個城市高達18%。資料顯示，2009年我國有70萬(55-85萬)的HIV感染者中，男性同性戀者約為7.7萬人，占總評估人數的11% (侯建星等，2010，上海預防醫學雜志22(2):83-85)。男同性戀者之間艾滋病傳染的幾率高于異性性行為。該人群主要的性行為之一是肛交。與異性性行為相比，直腸彈性不及陰道，而且直腸比較脆弱，直腸黏膜較薄，更容易破損。在直腸破損時，精液里含有的大量HIV就很容易進入人體。此外，男性同性戀者經常交換性伙伴，安全套使用率低，更增加了 HIV感染的機會。2.人免疫缺陷病毒(HIV)的生命周期HIV的繁殖周期包括以下重要步驟。首先，病毒外包膜的糖蛋白gpl20與淋巴細胞表面的CD4分子發生特異性的結合，吸附于細胞膜上。在一組趨化因子受體的協助下，病毒包膜與宿主細胞膜融合(Berger, E.A.等，1999,免疫學年度綜述(Annu Rev Immunol) 17:657-700)。融合后，包裝在核衣殼里的HIV毒粒進入細胞，脫去衣殼，裸露出病毒核酸。病毒逆轉錄酶催化由HIV單股RNA轉錄成單股DNA，再在細胞聚合酶的催化下成為雙股DNA。HIV的雙股DNA可以以自由形式存在于胞漿中，也可在病毒整合酶的催化下，以雙股DNA前病毒的形式整合于宿主染色體DNA內，從而形成HIV的潛伏感染(Roe，T.等，1997，病毒學雜志(J Virol) 71 ( 2) =1334-40)。前病毒在宿主染色體中是穩定的，不會被切除。前病毒能隨染色體的復制而遺傳。在HIV的mRNA翻譯出大的聚蛋白后,病毒蛋白酶切斷并加工聚蛋白，形成成熟的病毒結構蛋白(Xiang, Y等，1997，病毒學雜志(J Virol) 71 (3):2083-91)。最后，HIV核酸和這些結構蛋白結合，裝配出新的病毒顆粒，并以出芽的方式釋放到細胞外(Kiss-Lazozlo 等，1996,微生物學趨勢(Trends Microbiol) 4 (12):480-5)。3.HIV感染的防治從HIV的復制周期可以看出:HIV復制的關鍵階段是I)病毒吸附并通過融合進入細胞；2)逆轉錄與整合；3)蛋白翻譯與加工；4)病毒的裝配和釋放。目前已有32種治療艾滋病的藥物上市，針對上述不同的關鍵階段，包括逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑以及整合酶抑制劑。這些藥物對艾滋病疫情的控制起了巨大的作用，但艾滋病仍無法治愈，一旦感染，將終生服藥。全球每年都需要為此投入巨資。此外艾滋病藥物的毒副作用較大，嚴重影響了患者的生活質量。因此，艾滋病防治的關鍵在于預防。雖然近些年，許多科學家致力于艾滋病疫苗的研制，但由于HIV復雜的變異性，尚沒有一個疫苗被證明是有效的。在短期不可能找出有效的、適用于人類的艾滋病疫苗。嚴峻的形勢迫使人們尋找其它能防治HIV的新的手段和方法。在這樣的情況下，用于陰道和直腸的殺微生物劑成為有希望預防艾滋病，特別是保護女性和男同性戀人群免于HIV感染的另一重要策略。4.殺微生物劑殺微生物劑是人們對這一類局部預防藥物習慣性的稱呼。其實很多殺微生物劑并不都具有殺死微生物的作用。以抗HIV的殺微生物劑為例，針對HIV入侵粘膜、感染細胞、復制等不同的階段和環節，殺微生物劑也分為了幾類:有些可以破壞HIV的包膜，有些用來阻斷HIV gpl20和宿主細胞⑶4或CCR5的結合，有些抑制gp41的膜融合作用，有些抑制逆轉錄酶的活性，而有些則只是起到維持陰道酸性環境，保護正常菌群的作用(表I)。截至2008年底，全球共開展了 118項抗HIV的殺微生物劑的研究，其中73項處于臨床前研究階段，45項已經進入了臨床試驗階段(李亮助等，2010，中國艾滋病性病16(1):84-87) 0
表I抗HIV殺微生物劑分類與作用機制
權利要求
1.一種預防Hiv-1感染的HIV殺微生物劑，其中含有膜融合抑制劑西夫韋肽。
2.權利要求1中的殺微生物劑，其中含有膜融合抑制劑西夫韋肽和另外一種具有預防或治療艾滋病的藥物。
3.權利要求2中的殺微生物劑，其中含有膜融合抑制劑西夫韋肽和逆轉錄酶抑制劑。
4.權利要求3中的殺微生物劑，其中的逆轉錄酶抑制劑為替諾福韋。
5.一種預防哺乳動物HIV-1感染的方法，包括通過哺乳動物粘膜給予有效量的權利要求1-4中的任何一種殺微生物劑。
6.權利要求5中的方法，其中所述給予是通過陰道給予來進行的。
7.權利 要求5中的方法，其中所述給予是通過直腸給予來進行的。
8.權利要求5-7中的任一項用途，其中所述殺微生物劑制成凝膠劑、膠凍劑、乳膏劑、糊劑、霜劑、乳劑、分散劑、軟膏劑、膜劑、貼劑、海綿劑、泡沫劑、氣霧劑、散劑、栓劑、片劑、針齊U、水劑、植入劑或陰道環、宮頸帽。
9.膜融合抑制劑西夫韋肽作為HIV殺微生物劑的用途。
全文摘要
本發明公開了一種HIV殺微生物劑，該殺微生物劑含有西夫韋肽和另外一種預防或治療艾滋病的藥物，可以為逆轉錄酶抑制劑。本發明還涉及預防HIV-1感染的方法，所述方法包括通過哺乳動物粘膜給予有效量的權利要求1中所述的HIV殺微生物劑。
文檔編號A61P31/18GK103239712SQ20121003322
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月14日 優先權日2012年2月14日
發明者張曉燕, 李亮助, 徐建青, 賁銀銀, 姜世勃, 齊敬總, 陳昕 申請人:天津市扶素生物技術有限公司, 復旦大學