專利名稱：一種含瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種含瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
糖尿病是一種常見的代謝內分泌疾病，是由于人體內胰島素絕對或相對缺乏所致，以高血糖為主要特征，是一種終生疾病。藥物治療是糖尿病治療的主要方法，主要包括口服降糖藥治療和胰島素治療。其中化藥在口服降糖藥中占主導地位，口服降糖藥物根據作用機制的不同，可以分為促胰島素分泌劑和非促胰島素分泌劑。格列奈類藥物與磺脲類藥物同屬于促胰島素分泌劑，格列奈類藥物的特點是起效快，服藥后立即可以進餐，在餐后1小時血糖高峰時，刺激分泌的胰島素也同時達到高峰，能有效地控制餐后高血糖。而且作用時間短，當餐后2小時血糖下降后，該藥的作用已基本消失，此時胰島素分泌的量也相應減少，避免了下餐前低血糖的發生。由此看來，格列奈類藥物刺激胰島素的分泌曲線雖然沒有第一時相的分泌，但已接近正常人餐后胰島素分泌的第一時相和第二時相分泌需求，這一特點是磺脲類藥物所不能比擬的。格列奈類藥物主要分兩類瑞格列奈(商品名諾和龍、孚來迪等)和那格列奈(商品名唐力、唐瑞、萬蘇欣等)。但那格列奈對肝腎功能不全者的安全性不及瑞格列奈。在國內上市的瑞格列奈片為諾和龍(進口 )和孚來迪(國產)，在研廠家有20多家，但瑞格列奈制劑的有關物質超標是處方工藝開發過程中的主要技術障礙，國內研制的瑞格列奈片質量遠低于諾和龍。美國專禾丨JREPAGLINIDE FORMULATIONS(Appl. No. :12/352, 784，Pub. Date Aug. 20,2009)公開了瑞格列奈片的處方及工藝，實施例中崩解劑用到了波拉克林鉀。波拉克林鉀為陽離子交換樹脂，作為片劑崩解劑用于口服藥物制劑中，亦可起到穩定劑的作用。 由于國內沒有波拉克林鉀的合法藥用輔料來源，研發過程中只能選擇其他的崩解劑。這樣就造成制劑的不穩定，有關物質含量較高。
發明內容
針對現有技術中存在的缺陷，本發明的一個目的是提供一種含瑞格列奈的藥物組合物，該藥物組合物質量均一，穩定性更好。本發明的另一個目的是提供上述含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，其工藝簡單，原料易得，易于工業化生產。為達到以上目的，本發明采用的技術方案是一種含瑞格列奈的藥物組合物，以重量百分比計，含有0. 1 5. 0%的瑞格列奈和95. 0 99. 9%的可藥用輔料，且所述可藥用輔料中含有占藥物組合物總重量0. 001 0. 5%的穩定劑。進一步，所述藥用輔料中含有占藥物組合物總重量0. 01 0. 的穩定劑。進一步，所述穩定劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、依地酸鈉、 依地酸二鈉和依地酸鈣二鈉中的一種或多種。再進一步，所述穩定劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯和依地酸鈣二鈉中的一種或多種。進一步，所述可藥用輔料包含占藥物組合物總重量70 90%的填充劑、占藥物組合物總重量0. 001 5. 0%的堿化劑、占藥物組合物總重量0 1. 0%的表面活性劑、占藥物組合物總重量0. 1 2.0%的潤滑劑、占藥物組合物總重量0 10%的粘合劑以及占藥物組合物總重量1. 0 8. 0%的崩解劑。再進一步，所述填充劑選自乳糖、淀粉、預膠化淀粉、糖粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氫鈣和硫酸鈣中的一種或多種；所述堿化劑選自葡甲胺、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種或多種；所述表面活性劑選自泊洛沙姆188、吐溫、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油和十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、氫化植物油、月桂醇硫酸鈉、富馬酸和聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種；所述粘合劑選自水、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉漿羧甲基纖維素鈉和明膠漿中的一種或多種；所述崩解劑選自波拉克林鉀、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、共聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣中的一種或多種。本發明提供的上述含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)制備含藥粘合劑將所需重量的粘合劑和表面活性劑溶于溶劑中，攪拌至溶解，加入瑞格列奈，分散均勻后，向得到的藥物分散溶液中加入堿化劑和穩定劑，均勻混合 5 IOmin后，得到含藥粘合劑；(2)濕法制粒并制備混合料向填充劑中加入步驟⑴得到的含藥粘合劑，混合均勻，濕法制粒，并于50 70°C干燥至含水率為1. 0 4. 0%，之后使干燥后的顆粒過20 30目篩網整粒；然后，使崩解劑與干燥后的整粒混合5 15min，得到混合料；(3)制成制劑向步驟(2)得到的混合料中加入潤滑劑，混合5 15min后，制成所需制劑。進一步，步驟(1)所述溶劑為水，水的用量為干物料總重的30 40%。進一步，步驟⑵中，干燥溫度為55 65°C。進一步，步驟O)中，使干燥后的顆粒過25 30目篩網整粒。本發明提供的含瑞格列奈的藥物組合物是在現有技術的基礎上，在處方中加入了穩定劑，并對制備工藝進行了調整，制得的含瑞格列奈的片劑于室溫下放置一年后，有關物質未見增加。穩定性試驗結果表明，本發明提供的含瑞格列奈的藥物組合物的穩定性與進口藥物諾和龍基本一致，優于國內同類藥物產品。此外，制備工藝簡單，易于工業化生產。
圖1為實施例1制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置0天有關物質HPLC圖；圖2為實施例1制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置10天有關物質HPLC圖；圖3為實施例2制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置0天有關物質HPLC圖；圖4為實施例2制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置10天有關物質HPLC圖5為實施例3制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置0天有關物質HPLC圖；圖6為實施例3制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置10天有關物質HPLC圖；圖7為實施例4制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置0天有關物質HPLC圖；圖8為實施例4制得的瑞格列奈片劑高溫60°C放置10天有關物質HPLC圖。
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施方式
對本發明作進一步描述。實施例及穩定性試驗中所用試劑均可自市場購得。實施例1實施例1所采用的處方如表1所示。表 權利要求
1.一種含瑞格列奈的藥物組合物，以重量百分比計，含有0. 1 5. 0%的瑞格列奈和95. 0 99. 9%的可藥用輔料，且所述可藥用輔料中含有占藥物組合物總重量0. 001 0.5%的穩定劑。
2.根據權利要求1所述一種含瑞格列奈的藥物組合物，其特征在于，所述藥用輔料中含有占藥物組合物總重量0. 01 0. 的穩定劑。
3.根據權利要求1或2所述一種含瑞格列奈的藥物組合物，其特征在于，所述穩定劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、 沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、依地酸鈉、依地酸二鈉和依地酸鈣二鈉中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物，其特征在于，所述穩定劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯和依地酸鈣二鈉中的一種或多種。
5.根據權利要求1或2所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物，其特征在于，所述可藥用輔料包含占藥物組合物總重量70 90%的填充劑、占藥物組合物總重量0. 001 5. 0%的堿化劑、占藥物組合物總重量0 1. 0%的表面活性劑、占藥物組合物總重量0. 1 2. 0% 的潤滑劑、占藥物組合物總重量0 10%的粘合劑以及占藥物組合物總重量1. 0 8. 0% 的崩解劑。
6.根據權利要求5所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自乳糖、淀粉、預膠化淀粉、糖粉、微晶纖維素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氫鈣和硫酸鈣中的一種或多種；所述堿化劑選自葡甲胺、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種或多種；所述表面活性劑選自泊洛沙姆188、吐溫、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油和十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、 聚乙二醇、氫化植物油、月桂醇硫酸鈉、富馬酸和聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種；所述粘合劑選自水、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉漿羧甲基纖維素鈉和明膠漿中的一種或多種；所述崩解劑選自波拉克林鉀、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、共聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣中的一種或多種。
7.權利要求5或6所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)制備含藥粘合劑將所需重量的粘合劑和表面活性劑溶于溶劑中，攪拌至溶解，加入瑞格列奈，分散均勻后，向得到的藥物分散溶液中加入堿化劑和穩定劑，均勻混合5 IOmin后，得到含藥粘合劑；(2)濕法制粒并制備混合料向填充劑中加入步驟⑴得到的含藥粘合劑，混合均勻， 濕法制粒，并于50 70°C干燥至含水率為1. 0 4. 0%，之后使干燥后的顆粒過20 30 目篩網整粒；然后，使崩解劑與干燥后的整粒混合5 15min，得到混合料；(3)制成制劑向步驟(2)得到的混合料中加入潤滑劑，混合5 15min后，制成所需制劑。
8.根據權利要求7所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述溶劑為水，水的用量為干物料總重的30 40%。
9.根據權利要求7所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，干燥溫度為55 65°C。
10.根據權利要求7所述的一種含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟O)中，使干燥后的顆粒過25 30目篩網整粒。
全文摘要
本發明涉及一種含瑞格列奈的藥物組合物，以重量百分比計，含有0.1～5.0％的瑞格列奈和95.0～99.9％的可藥用輔料，且所述可藥用輔料中含有占藥物組合物總重量0.001～0.5％的穩定劑。本發明還提供了上述含瑞格列奈的藥物組合物的制備方法。本發明提供的含瑞格列奈的藥物組合物，穩定性達到或優于現有同類藥物產品，并且制備工藝簡單，易于工業化生產。
文檔編號A61P3/10GK102552258SQ201210045438
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月24日 優先權日2012年2月24日
發明者呂昭云, 王曉梅, 董爽 申請人:北京協和藥廠