專利名稱：一種結腸定位滲透泵制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種結腸定位釋藥緩釋制劑及其制備方法。該結腸定位滲透泵制劑不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物。
背景技術：
腸道疾病十分常見，它不僅原發于腸道，也可繼發于其他系統的疾病中。有人統計成人胃腸道疾病約占各種疾病的10%，因此對人體的健康影響很大。目前，治療胃腸道疾病的藥物多以口服為主，產品亦非常多，然而，針對結腸的疾病，特異性非常差，這是因為，結腸作為消化系統的最后一部分，很多制劑到達結腸時已經先在在胃腸道環境中存在較長時間，例如，通常情況下，胃里停留2-4h，小腸3-6h，因此，很多常規制劑中的藥物在進入結腸以前已經釋放或被吸收或被首過消除，藥物利用非常低，對于某些藥物而言，還有明顯的胃腸道副作用。因此，結腸定位釋藥成為研究熱點。經研究發現，結腸處物質轉運速度緩慢， 藥物能在此滯留20 30h，因此，為了保持藥物平穩釋放，非常有必要制備成緩控釋制劑。
發明內容
本發明旨在提供一種不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物的結腸定位滲透泵制劑。為實現上述發明主旨，本發明采用如下技術方案制備一種結腸定位釋放滲透泵控釋片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含主藥和促滲劑。包衣膜，含成膜材料和致孔劑，具體來說，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，其中，單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。在本發明中，上述聚合物包括但不限于殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。該大分子聚合物形成的致孔劑能夠在結腸中酶的作用下，能夠迅速降解，使得該包衣膜上形成均勻分散的小孔，并且通過該孔道，水等小分子物質，特別是藥物可以按照一定速率擴散，從而可以將釋放藥物。本發明驚訝地發現，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少，而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快，并且能夠按照預定速度釋放 4-12h。這可能是因為，雖然上述聚合物有不同程度的親水性，但是由于只是均勻而單一地分布在包衣膜上，在胃腸道環境中很難很快形成孔道，從而能夠阻滯藥物釋放，而進入結腸后，在結腸酶環境下，特別是在結腸下的無氧環境下，能夠將糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合迅速降解，水通透性大大增加，從而形成釋藥孔道。更驚訝的發現，致孔劑的用量不高于60%，藥物在胃及小腸中的釋放率低于 10%,而不聞于40%時,低于5%。更進一步，經過大量實驗證明，在分子量大于10000時釋放較為順利。上述結腸定位滲透泵控釋片，所述包衣膜為片芯重量的10% 40%，優選15% 30%。
上述結腸定位滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖維素。上述結腸定位滲透泵控釋片還具有促滲劑，所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為氯化鈉或甘露醇。同時，還可包含助滲劑，助滲劑選自微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。更進一步，所述結腸定位滲透泵控釋片，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。其中所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為癸二酸二丁酯。上述結腸滲透泵控釋片，片芯中還可以包括填充劑、粘合劑、助流劑等片劑中常用的輔料。本發明還包括所述的結腸定位滲透泵控釋片的方法，其中包括如下步驟(I)將制備片芯的主藥、輔料混合、制粒，進行壓片，制得片芯；(2)將制備包衣膜的材料用適宜溶劑配成包衣液，將步驟(I)制得的片芯置包衣機中，用包衣液進行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的適量比例，取出后揮干溶劑，制得包衣片。由以上制備工藝可以看出，本發明所述的滲透泵控釋片完全可以由普通片劑的制備工藝及設備制得，十分適合工藝大生產，同時， 無需改造生產線及設備，生產成本大大降低。結腸炎又稱非特異性潰瘍性結腸炎，是結腸常見疾病，起病多緩慢，病情輕重不一，腹瀉是主要癥狀，目前沒有特效藥，因此，多用采用非留體消炎藥或激素進行治療。另外，結腸癌是腸最常見的癌之一。因此，本發明以抗癌藥或者是非留體消炎藥或激素為模型藥物。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄XD第一法，依次測定片劑在人工胃液2小時、人工小腸液4小時、人工結腸液12h的累積釋放度。實施例I片芯組成
去氫可的松乳糖
30g
24g
20g
25g
Ig
微晶纖維素 NaCl
硬脂酸鎂包衣膜組成醋酸纖維素瓜爾豆膠
癸二酸二丁酯2g通過如下制備方法制成1000片(I)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與藥物、微晶纖維素混合均勻，以乙醇為潤濕劑，制軟材，過30目篩制粒，50°C烘干2小時，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮600ml，攪拌使溶解；另取瓜爾豆膠置50ml 的量瓶中，加水或乙醇使其溶解后，加入到上述1500ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使之全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在30-40°C之間，噴入包衣液。放置于40°C的環境中揮干溶劑，即得。實施例2
片芯組成
甲硝唑50g
甘露醇96g
硬脂酸鎂4g
包衣膜組成
乙基纖維素4. 25g
葡聚糖8. 75g
檸檬酸三乙酯2g通過如下的制備方法制成1000片(I)片芯制備取甘露醇粉碎與甲硝唑混合均勻，以乙醇為潤濕劑，制軟材，過30目篩制粒，45°C烘干2小時，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取葡聚糖、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯，加乙醇1500ml，攪拌使溶解。加入檸檬酸三乙酯，搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在30 40°C之間，噴入包衣液。放置于40°C的環境中揮干溶劑，即得。實施例3片芯組成
甲硝唑微晶纖維素氯化鈉硬脂酸鎂包衣膜組成二醋酸纖維素7. 5g海藻酸鈉10. 5g癸二酸二丁酯2. 5g通過如下的制備方法制成1000片(I)片芯制備將氯化鈉粉碎，加入主藥、1/2微晶纖維素，過60目篩，混合均勻。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液適量制成軟材，過30目篩制粒，置于烘箱中50°C
IOOg
63g
35g
2g加熱干燥。所制得的顆粒加其余的微晶纖維素和硬脂酸鎂混勻，加入壓片機用進行壓片。(2)片芯包衣取丙酮適量，加入二醋酸纖維素使溶解；另取海藻酸鈉加水適量使溶解，緩慢加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯,置包衣鍋中，通熱風,保持溫度在40 50°C之間，噴入包衣液進行包衣。 放置于50°C的環境中揮干溶劑，即得包衣片。實施例4片芯組成
去氫可的松微晶纖維素氯化鈉硬脂酸鎂包衣膜組成二醋酸纖維素25g羥丙甲纖維K4M13g癸二酸二丁酯2. 5g通過如下的制備方法制成1000片(I)片芯制備將氯化鈉粉碎，加入主藥、1/2微晶纖維素，過60目篩，混合均勻。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液適量制成軟材，過30目篩制粒，置于烘箱中50°C 加熱干燥。所制得的顆粒加其余的微晶纖維素和硬脂酸鎂混勻，加入壓片機用進行壓片。(2)片芯包衣取丙酮適量，加入二醋酸纖維素使溶解；另取羥丙纖維素K4M加水適量使溶解，緩慢加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯，置包衣鍋中，通熱風，保持溫度在50 55°C之間，噴入包衣液進行包衣。 放置于50°C的環境中揮干溶劑，即得包衣片。實施例5片芯組成
穿心蓮內酯120g
甘露醇34g
氯化鈉45g
硬脂酸鎂Ig包衣膜組成二醋酸纖維素25g亞麻籽膠33g癸二酸二丁酯2g通過如下的制備方法制成1000片
80g
74g
45g
Ig
(I)片芯制備將氯化鈉粉碎，加入主藥、1/2微晶纖維素，過60目篩，混合均勻。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液適量制成軟材，過30目篩制粒，置于烘箱中50°C 加熱干燥。所制得的顆粒加其余的微晶纖維素和硬脂酸鎂混勻，加入壓片機用進行壓片。(2)片芯包衣取丙酮適量，加入二醋酸纖維素使溶解；另取亞麻籽膠加水適量使溶解，緩慢加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯，置包衣鍋中，通熱風，保持溫度在50 55°C之間，噴入包衣液進行包衣。 放置于50°C的環境中揮干溶劑，即得包衣片。表I各實施例藥物累積釋放度)
權利要求
1.一種結腸定位滲透泵控釋片，包括片芯和包衣膜，所述片芯含主藥和促滲劑，所述包衣膜，含成膜材料和致孔劑，其中，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物。
2.如權利要求I的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。
3.如權利要求2的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述聚合物包括殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、 羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。
4.如權利要求3的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于 60%。
5.如權利要求4的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于 40%。
6.如權利要求5的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述致孔劑的分子量大于 10000。
7.如權利要求6的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述包衣膜為片芯重量的 10% 40%。
8.如權利要求7的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物。
9.如權利要求8的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述結腸定位滲透泵控釋片還具有促滲劑。
10.如權利要求9的結腸定位滲透泵控釋片，其特征在于，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。
全文摘要
本發明涉及一種結腸定位釋藥滲透泵控釋片及其制備方法，該結腸定位滲透泵制劑致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少，而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快，并且能夠按照預定速度釋放4-12h，其釋放不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物。
文檔編號A61K47/36GK102579385SQ20121005393
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月2日 優先權日2012年3月2日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司