專利名稱：軟膏基質、苦參綠茶軟膏及其制備方法
技術領域：
本發 明涉及中藥制劑技術領域，具體地涉及軟膏基質、苦參綠茶軟膏及其制備方法。更具體地，本發明提供了軟膏基質、苦參綠茶軟膏、制備苦參綠茶軟膏的方法、苦參綠茶軟膏在制備治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的藥物中的用途以及有機蒙脫土在制備苦參綠茶軟膏中的用途。
背景技術：
將中藥制成軟膏劑，藥物制劑穩定性較好、藥物釋放作用強、對患者進行局部外用給藥后，起效快。而軟膏基質是軟膏成型和發揮藥效的重要組成部分，基質的組成和性能可影響到藥物在基質中的理化特性與皮膚患處的生理功能，其質量和性質對軟膏的質量影響極大，因此基質的選擇是軟膏劑研究的一個非常重要的方面。然而，傳統的軟膏基質觸變性差，受溫度影響大，在吸持水、藥物釋放方面不足。CN1239669A公開了一種治療因人乳頭病毒引起的尖銳濕疣的苦參綠茶組合物軟膏，該軟膏基質為油脂性基質，能形成封閉性油膜、潤滑、無刺激性，這對保護極易被氧化的綠茶有效成分具有非常重要的保護作用。但是該藥物軟膏吸水性差、與分泌液不易混合、釋放穿透作用差，直接影響了藥物的臨床藥效。同時，該軟膏所用凡士林等基質受溫度影響較大，溫度低時導致軟膏硬度大、觸變性差。因此，目前的軟膏基質仍有待改進。
發明內容
本發明是基于發明人的下列發現而完成的中藥苦參具有清熱燥濕，祛風殺蟲的作用，多用于瘡、疥、癬疾等疾病，主濕熱瀉痢、腸風便血、黃疸、小便不利、水腫、帶下、陰癢、疥癬、麻風、皮膚瘙癢、濕毒瘡瘍。綠茶具有清熱解毒，收斂除濕等功效，而且經研究證明，綠茶還具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗增生作用。將中藥苦參綠茶制備成軟膏，能夠治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病，但目前的苦參綠茶軟膏吸水性差、與分泌液不易混合、釋放穿透作用差，藥物的臨床藥效相對較差，并且，目前的苦參綠茶軟膏受溫度影響較大，溫度低時導致軟膏硬度大、觸變性差，不易涂布。本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提供了軟膏基質、苦參綠茶軟膏及其制備方法。根據本發明的一個方面，本發明提供了一種軟膏基質。根據本發明的實施例，該軟膏基質包含觸變劑，其為有機蒙脫土 ；藥物分散劑；礦物油；極性溶劑；潤滑劑以及吸水弱乳化劑。本發明的軟膏基質觸變性好、易涂布、涂展性受溫度影響小、無刺激性，且對藥物具有良好的釋放作用、制劑穩定性好。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，觸變劑有機蒙脫土可以為選自十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土、十六烷基三甲基溴化銨改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土的至少一種，優選十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土。有機蒙脫土是一種優良的觸變劑，可以通過對蒙脫土進行有機改性而制備。蒙脫土的基本結構單元是由一片鋁氧八面體夾在兩片硅氧四面體之間靠共用氧原子而形成的層狀結構。在這些片層表面有過剩的負電荷，能夠吸附陽離子，而蒙脫土的端面帶有可變電荷，在一定條件下又可吸附陰離子。因而，可以使用陰離子表面活性劑例如十二烷基磺酸鈉(SDS)、陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)和十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)作為插層劑，對天然蒙脫土進行插層改性從而得到有機蒙脫土。蒙脫土經有機化處理后其層間由親水疏油性變為親油疏水性，增強了蒙脫土與有機物的相容性和分散性。經有機化處理后的蒙脫土在有機相中的分散能力顯著提高，表現出良好的溶脹性、分散性和觸變性，受溫度影響小。關于對有機蒙脫土制備方法的詳細描述可以參見1.陳海群，等.十二烷/基磺酸鈉改性蒙脫土的制備與表征，無機化學學報，2004，20 (3) =251-256 ；2.王毅，等.新型有機蒙脫土的制備、結構表征及其分散性，河南化工，2006，23 (7) 8-11 ；3.李風起.不同表面活性劑制備有機蒙脫土，應用化工，2008，37 (4) =424-426 ；4.鄭全成，等.超分散有機化蒙脫土的研究，蘭州交通大學學報，2009，28 (I) :93-96，通過參照將其全文并入本文。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，礦物油可以為選自液體石蠟和軟石蠟的至少一種，優選液體石蠟。發明人發現，采用本發明的含液體石蠟的油脂性軟膏基質制備的軟膏，具有油封效果，能夠解決軟膏中的有效成分不穩定，易被氧化的問題，并能夠有效延長軟膏的存放時間，使軟膏的有效成分經較長時間的存放而不被氧化，進一步，本發明的軟膏基質在不穩定藥物的應用方面具有良好前景。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，極性溶劑可以為選自甘油、丙二醇和乙醇的至少一種，優選甘油，采用不同有機改性劑制備的有機蒙脫土受含羥基的極性醇類溶劑活化影響程度不同，發明人發現，甘油、丙二醇和乙醇的加入可以提升凝膠體系的粘度，降低有機蒙脫土的用量，獲得更穩定的凝膠效果。發明人驚奇地發現，本發明采用經離子表面活性劑改性天然蒙脫土制備得到的有機蒙脫土，分散礦物油和極性溶劑，獲得的觸變劑礦物油凝膠，凝膠體系均勻穩定，具有高觸變性，藥物高分散、涂展性受溫度影響較小的特點，從而，將其作為軟膏基質的主要材料，能對藥物具有良好的釋放作用，并解決了以羊毛脂或凡士林等為主要成分的傳統軟膏基質觸變性差、受溫度影響大的缺陷。進一步，根據本發明的具體示例，采用觸變劑礦物油凝膠作為軟膏基質的主要材料，以代替傳統軟膏基質中的凡士林和羊毛脂制備苦參綠茶軟膏，能夠顯著提高所制備軟膏的觸變性，并起到增稠作用，從而能夠將有機蒙脫土具有優良觸變性這一性質成功地弓I入到軟膏中。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，藥物分散劑可以為選自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一種，優選地，藥物分散劑為聚乙二醇-300或聚丙二醇-500。由此，本發明的軟膏基質能夠使藥物有效地分散。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，潤滑劑可以為選自肉豆蘧酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、環甲基硅酮、乙酰單甘油酯和十六十八醇的至少一種，優選為肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物。發明人發現，肉豆蘧酸異丙酯，是一種高級脂肪酸的低級醇酯，具有良好的潤滑性、滲透性，能提高對皮膚的親和性，同時其油膩感相較其他軟膏基質要低；環甲基硅酮，具有易于涂布、抗靜電性能好、透氣性好、化學穩定性好等特點，且其高揮發性和中等的溶劑特征使其成為非常理想的局部用制劑的主要組分。這是因為，其高揮發性和中等的溶劑特征能夠使軟膏在用藥部位產生低蒸發熱，因此，使用該軟膏的特殊用藥部位的皮膚不會產生油脂性軟膏基質油 封所帶來的濕性感覺。發明人發現，本發明的軟膏基質中存在的大量液體石蠟會導致采用本發明的軟膏基質制備的軟膏具有潤滑性不足的問題，從而影響軟膏的涂布，而采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，即能有效地解決此問題，并且能夠降低軟膏的油膩感和用藥部位的濕性感覺。根據本發明的實施例，在本發明的軟膏基質中，吸水弱乳化劑可以為選自硬脂醇和單硬脂酸甘油酯的至少一種，優選硬脂醇。由此，本發明的軟膏基質，能夠有效地調節采用其制備的軟膏的吸水性和藥物釋放速率。發明人發現，在軟膏基質中添加吸水弱乳化劑，能夠顯著提高采用該軟膏基質制備的軟膏的吸持水能力，使軟膏在用藥部位有少量分泌液滲出的情況下能夠及時吸收混合，同時還能夠顯著提高軟膏的水滲透率，使其能夠在促進皮膚水合作用的同時結合基質中所含親水性聚乙二醇或聚丙二醇吸收部分水，大大加快了藥物的釋放速率，有效解決了普通油脂性軟膏基質釋藥性差的問題，并增加了藥物的可洗性。根據本發明的實施例，軟膏基質中各成分的比例不受特別限制。根據本發明的具體示例，軟膏基質可以包含100-200重量份的藥物分散劑、400-600重量份的礦物油、20-60重量份的觸變劑、10-30重量份的極性溶劑、200-300重量份的潤滑劑和50-100重量份的吸水弱乳化劑。根據本發明的一些具體示例，本發明的軟膏基質為適宜稠度的假塑性流體，有一定的屈服值，當剪切或摩擦時變稀，容易涂上，而剪切停止時迅速恢復它的黏度。此外，發明人驚奇地發現，本發明的軟膏基質具有高觸變性、藥物高分散、涂展性受溫度影響較小的特點，在0°C、25°C、40°C條件下均能保持半流體狀態，而不出現軟膏過硬或過稀的情況。由此，本發明的軟膏基質改進了一般軟膏基質觸變性差、受溫度影響大的缺陷，在起到對藥物具有良好的釋放作用的同時，降低了軟膏對溫度的敏感性，增強了軟膏的觸變性，同時也對水溶液不穩定藥物的應用具有良好前景。根據本發明的另一個方面，本發明提供了一種苦參綠茶軟膏。根據本發明的實施例，該苦參綠茶軟膏包含苦參或苦參提取物，該苦參提取物是苦參的水提取物；綠茶或綠茶提取物，該綠茶提取物是綠茶的醇提取物；以及本發明的軟膏基質。發明人驚奇地發現，本發明的苦參綠茶軟膏能夠有效地治療或者預防由HPV感染引起的撫病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。其中，日光性角化病是一種皮膚癌前病變。根據本發明的具體示例，本發明的苦參綠茶軟膏，質地均勻細膩、觸變性好、易涂布、色澤均勻一致、稠度適宜、無刺激性、使用無油膩感和濕性感覺，藥物釋放作用強，制劑穩定性好、可存放時間長，且能夠方便地通過工業生產制備。根據本發明的實施例，苦參提取物是通過下列步驟制備的將苦參進行加水提取，以便獲得苦參提取液；將苦參提取液進行濃縮，以便獲得苦參濃縮液；將苦參濃縮液進行PH調節；以及將經過pH調節的苦參濃縮液進行純化，以便獲得苦參提取物。根據本發明的一些實施例，將苦參進行加水提取，可以進一步包括將苦參用6-12倍重量的水進行水煮2-4次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得苦參提取液。根據本發明的實施例，苦參濃縮液在50攝氏度時的相對密度為I. 06 I. 08。根據本發明的一些實施例，可以利用鹽酸將苦參濃縮液進行PH調節，其中，經過pH調節的苦參濃縮液的pH為2-5。根據本發明的實施例，可以利用陽離子交換樹脂對苦參濃縮液進行純化。
根據本發明的實施例，綠茶提取物是通過下列步驟制備的將綠茶進行加醇提取，以便獲得綠茶提取液；以及將綠茶提取液進行純化，以便獲得綠茶提取物。根據本發明的一些實施例，將綠茶進行加醇提取可以進一步包括將綠茶用8-12倍重量的40-80%乙醇進行加熱回流提取1-3次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得綠茶提取液。根據本發明的具體示例，將綠茶提取液進行純化可以進一步包括將綠茶提取液進行減壓處理，以便除去乙醇；將綠茶提取液進行大孔樹脂柱處理，以便獲得經過純化的綠茶提取液。具體地，根據本發明的一個實施例，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參、綠茶、藥物分散劑、礦物油、觸變劑、極性溶劑、潤滑劑和吸水弱乳化劑。根據本發明的另一個實施例，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物、綠茶提取物、藥物分散劑、礦物油、觸變劑、極性溶劑、潤滑劑和吸水弱乳化劑。此外，根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，觸變劑有機蒙脫土可以為選自十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土、十六烷基三甲基溴化銨改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土的至少一種，優選十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土。由此，本發明的苦參綠茶軟膏觸變性好，受溫度影響小。根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，礦物油可以為選自液體石蠟和軟石蠟的至少一種，優選液體石蠟。由此，本發明的苦參綠茶軟膏，具有油封效果，能夠使軟膏中的有效成分穩定，不易被氧化，進而能夠有效延長軟膏的存放時間。根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，極性溶劑可以為選自甘油、丙二醇和乙醇的至少一種，優選甘油。由此，可以提升凝膠體系的粘度，降低有機蒙脫土的用量，獲得更穩定的凝膠效果。根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，藥物分散劑可以為選自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一種，優選地，藥物分散劑為聚乙二醇-300或聚丙二醇-500。由此，本發明的苦參綠茶軟膏能夠使藥物有效地分散。根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，潤滑劑可以為選自肉豆蘧酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、環甲基硅酮、乙酰單甘油酯和十六十八醇的至少一種，優選為肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物。由此，本發明的苦參綠茶軟膏潤滑性好，易于涂布，并且能夠有效降低軟膏的油膩感和用藥部位的濕性感覺。根據本發明的實施例，在本發明的苦參綠茶軟膏中，吸水弱乳化劑可以為選自硬脂醇和單硬脂酸甘油酯的至少一種，優選硬脂醇。由此，本發明的苦參綠茶軟膏吸水性和藥物釋放速率佳，且可洗性好。根據本發明的實施例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物42-84重量份、綠茶提取物50-100重量份、藥物分散劑100-200重量份、礦物油400-600重量份、觸變劑20-60重量份、極性溶劑10-30重量份、潤滑劑200-300重量份和吸水弱乳化劑50-100重量份。根據本發明的實施例，在苦參綠茶軟膏中，可以使用苦參和綠茶分別替代苦參綠茶提取物和綠茶提取物。由此，根據本發明的一個具體示例，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參1500-3000重量份、綠茶500-1000重量份、藥物分散劑100-200重量份、礦物油400-600重量份、觸變劑20-60重量份、極性溶劑10_30重量份、潤滑劑200-300重量份和吸水弱乳化劑50-100重量份。根據本發明的一個具體示例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物76重量份、綠茶提取物90重量份、聚丙二醇-500 180重量份、液體石臘500重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 40重量份、甘油20重量份、肉豆蘧酸異丙酯180重量份、環甲基硅酮50重量份、硬脂醇70重量份。根據本發明的一個具體示例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物70重量份、綠茶提取物86重量份、聚乙二醇-300 140重量份、液體石臘450重量 份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 50重量份、甘油25重量份、肉豆蘧酸異丙酯200重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇55重量份。根據本發明的一個具體示例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物75重量份、綠茶提取物95重量份、聚乙二醇-300 200重量份、液體石臘400重量份、十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土 60重量份、乙醇30重量份、硬脂酸正丁酯270重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇50重量份根據本發明的一個具體示例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物42重量份、綠茶提取物50重量份、聚丙二醇-500 100重量份、液體石臘600重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 30重量份、甘油10重量份、肉豆蘧酸異丙酯170重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇100重量份。根據本發明的一個具體示例，按照重量份數，本發明的苦參綠茶軟膏可以包含苦參提取物84重量份、綠茶提取物100重量份、聚乙二醇-300 150重量份、液體石臘480重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 20重量份、甘油15重量份、肉豆蘧酸異丙酯240重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇80重量份。根據本發明的實施例，發明人利用本發明的軟膏基質和苦參綠茶軟膏進行了皮膚過敏性實驗，實驗結果表明，本發明的軟膏基質及用該基質制備的苦參綠茶軟膏對豚鼠皮膚無致敏性。根據本發明的又一方面，本發明提供了一種制備苦參綠茶軟膏的方法。根據本發明的實施例，該方法包括制備苦參提取物，該苦參提取物是水提取物；制備綠茶提取物，該綠茶提取物是醇提取物；以及使用本發明的軟膏基質，將苦參提取物和綠茶提取物制成苦參綠茶軟膏。發明人發現，利用本發明的制備苦參綠茶的方法，能夠方便有效地制備苦參綠茶軟膏，且該方法簡單易行、效率高、能夠推廣應用于工業化大規模生產，獲得的軟膏質地均勻細膩、觸變性好、易于涂布、色澤均勻一致、稠度適宜、無刺激性、使用無油膩感和濕性感覺，藥物釋放作用強，制劑穩定性好、可存放時間長。根據本發明的實施例，制備苦參提取物可以進一步包括下列步驟將苦參進行加水提取，以便獲得苦參提取液；將苦參提取液進行濃縮，以便獲得苦參濃縮液；將苦參濃縮液進行PH調節；以及將經過pH調節的苦參濃縮液進行純化，以便獲得苦參提取物。根據本發明的一些實施例，將苦參進行加水提取，可以進一步包括將苦參用6-12倍重量的水進行水煮2-4次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得苦參提取液。根據本發明的實施例，苦參濃縮液在50攝氏度時的相對密度為I. 06 1.08。根據本發明的一些實施例，可以利用鹽酸將苦參濃縮液進行pH調節，其中，經過pH調節的苦參濃縮液的pH為2-5。根據本發明的實施例，可以利用陽離子交換樹脂對苦參濃縮液進行純化。根據本發明的實施例，制備綠茶提取物可以進一步包括下列步驟將綠茶進行加醇提取，以便獲得綠茶提取液；以及將綠茶提取液進行純化，以便獲得綠茶提取物。根據本發明的一些實施例，將綠茶進行加醇提取可以進一步包括將綠茶用8-12倍重量的40-80%乙醇進行加熱回流提取1-3次，每次0. 5- 2小時，并合并提取液，以便獲得綠茶提取液。根據本發明的具體示例，將綠茶提取液進行純化可以進一步包括將綠茶提取液進行減壓處理，以便除去乙醇；將綠茶提取液進行大孔樹脂柱處理，以便獲得經過純化的綠茶提取液。根據本發明的實施例，將苦參提取物和所述綠茶提取物制成軟膏可以進一步包括將苦參提取物和綠茶提取物分別與藥物分散劑混合，以便獲得苦參提取物藥物分散液和綠茶提取物藥物分散液；將觸變劑溶于礦物油并進行第一分散處理，以便獲得觸變劑礦物油混合物；向獲得的觸變劑礦物油混合物中添加極性溶劑并進行第二分散處理，以便獲得觸變劑礦物油凝膠；向所得的觸變劑礦物油凝膠中依次添加苦參提取物藥物分散液、綠茶提取物藥物分散液、潤滑劑和吸水弱乳化劑，混合均勻，以便獲得苦參綠茶軟膏。其中，根據本發明的具體示例，第一和第二分散處理的至少之一是于膠體磨中進行濕磨分散，優選地，第一和第二分散處理均是于膠體磨中進行濕磨分散。由此，能夠使獲得的觸變劑礦物油凝膠中各組分有效地分散，并且凝膠體系均勻、穩定。其具體原理為有機蒙脫土為附聚的薄層堆，加入有機溶劑后，溶劑滲入毛細管狀縫隙而潤濕進而使薄層堆解聚，導致體系的粘度增加。而提高有機蒙脫土在有機溶劑中的分散性，能夠顯著提高有機蒙脫土的凝膠強度、觸變性和熱穩定性性能，進一步能夠提高采用該有機蒙脫土的觸變劑礦物油凝膠、軟膏基質以及軟膏的觸變性。另外，有機蒙脫土在有機溶劑中的分散，一般是采用攪拌或在較大空間內利用機械轉動形成高速剪切進行的。這種方法只有單純的剪切力，僅僅是加強型的攪拌分散，且剪切空間較大，無法得到分散度更高、更穩定的凝膠體系。根據本發明的一些具體示例，發明人驚奇地發現，采用膠體磨法，于膠體磨中進行濕磨分散制備獲得的觸變劑礦物油凝膠，凝膠體系均勻、穩定，效果非常好。這是因為，將有機蒙脫土和有機溶劑在膠體磨中分散時，是由膠體磨的轉子和定子相互配合完成物料的分散、乳化和勻質，有機蒙脫土和有機溶劑所受到的不是單一剪切力的作用，而是強大的剪切力、摩擦力、高頻振動、高速漩渦等各種物理力的共同作用，因此所得到的分散體系不僅有攪拌分散效果，同時還有研磨分散效果，由此所得到的凝膠體系更均勻，更穩定。根據本發明的實施例，向觸變劑礦物油凝膠中添加苦參提取物藥物分散液前，可以進一步包括將觸變劑礦物油凝膠進行加熱。根據本發明的具體示例，將苦參提取物和綠茶提取物制成軟膏可以進一步包括將潤滑劑和吸水弱乳化劑進行預熱的步驟。具體地，根據本發明的實施例，將苦參提取物和綠茶提取物制成苦參綠茶軟膏可以進一步包括將苦參提取物、綠茶提取物分別與藥物分散劑混合均勻，得苦參提取物藥物分散液、綠茶提取物藥物分散液；將觸變劑溶于礦物油，置于膠體磨中濕磨分散5-10分鐘，充分分散后，以便獲得觸變劑礦物油混合物；向觸變劑礦物油混合物中添加極性溶劑，繼續分散3-5分鐘，以便獲得觸變劑礦物油凝膠；將觸變劑礦物油凝膠加熱至60-70攝氏度，然后向其中依次緩慢添加苦參提取物藥物分散液和綠茶提取物藥物分散液，邊添加邊攪拌，然后添加預熱至55-65攝氏度的潤滑劑和吸水弱乳化劑，邊加邊攪拌均勻，待混合均勻后，停止加熱，繼續攪拌至室溫，以便獲得苦參綠茶軟膏。具體地，根據本發明的一些實施例，本發明的制備苦參綠茶軟膏劑的方法可以包括以下步驟a.稱取處方量的苦參，每次加6-12倍體積的水，煎煮2_4次，每次0. 5-2小時，合并提取液，濾過，濃縮至相對密度為I. 06 I. 08 (500C )的濃縮液。加鹽酸調pH值至2-5，濾過，上清液過732型陽離子交換樹脂柱，用8-12倍樹脂體積的水及4-8倍樹脂體積的15-40%乙醇除雜，再用1-3倍樹脂體積濃氨水堿化樹脂，用4-10倍樹脂體積15-40%乙醇洗脫。洗脫液經減壓濃縮，減壓干燥，粉碎，得苦參提取物細粉。b.稱取處方量的綠茶，加入8-12倍量的40-80%乙醇50_60°C加熱回流提取1_3次，每次0. 5-2h，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮除去乙醇，加藥材重量1-3倍的水溶解提 取浸膏，離心，棄去殘渣，上清液上DlOl型大孔樹脂柱，先用4-8個柱體積的水洗脫除雜，再用4-8個柱體積的10-30%乙醇洗脫除雜，最后用6-12倍樹脂體積的60-95%的乙醇洗脫，將洗脫液減壓濃縮，減壓干燥，粉碎，得綠茶提取物細粉。c.將苦參提取物細粉與藥物分散劑在室溫下研磨5分鐘，直到研磨均勻，得苦參提取物藥物分散液；將綠茶提取物細粉與藥物分散劑在室溫下研磨5分鐘，直到研磨均勻，得綠茶提取物藥物分散液。然后，稱取處方量的觸變劑溶于礦物油中，置于膠體磨中濕磨分散5-10分鐘，充分分散后，加入極性溶劑繼續分散3-5分鐘，得觸變劑礦物油凝膠，將其加熱并保持為60-70攝氏度，然后向其中依次緩慢添加苦參提取物藥物分散液和綠茶提取物藥物分散液，邊添加邊攪拌，然后添加預熱至55-65攝氏度的潤滑劑和吸水弱乳化劑，邊加邊攪拌均勻，待混合均勻后，停止加熱，繼續攪拌至室溫，以便獲得苦參綠茶軟膏。根據本發明的實施例，按照重量份數，本發明的制備苦參綠茶軟膏的方法可以采用苦參1500-3000重量份、綠茶500-1000重量份、藥物分散劑100-200重量份、礦物油400-600重量份、觸變劑20-60重量份、極性溶劑10_30重量份、潤滑劑200-300重量份和吸水弱乳化劑50-100重量份。根據本發明的實施例，也可以直接使用苦參提取物或綠茶提取物，由此，根據本發明的實施例，本發明的制備苦參綠茶軟膏的方法可以采用苦參提取物42-84重量份、綠茶提取物50-100重量份、藥物分散劑100-200重量份、礦物油400-600重量份、觸變劑20-60重量份、極性溶劑10-30重量份、潤滑劑200-300重量份和吸水弱乳化劑50-100重量份。根據本發明的一個具體示例，該方法可以采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2700重量份、綠茶900重量份、聚乙二醇-300150重量份、液體石蠟450重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 40重量份、甘油20重量份、肉豆蘧酸異丙酯230重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇70重量份。根據本發明的一個具體示例，該方法可以采用聚丙二醇-500作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2450重量份、綠茶860重量份、聚丙二醇-500130重量份、液體石蠟480重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 50重量份、甘油25重量份、肉豆蘧酸異丙酯200重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇55重量份。根據本發明的一個具體示例，該方法可以采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土作為觸變劑，采用乙醇作為極性溶劑，采用硬脂酸正丁酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2500重量份、綠茶1000重量份、聚乙二醇-300200重量份、液體石蠟400重量份、十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土 60重量份、乙醇30重量份、硬脂酸正丁酯270重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇50重量份根據本發明的一個具體示例，該方法可以采用聚丙二醇-500作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土作為觸變劑，采用乙醇作為極性溶劑，采用硬脂酸正丁酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參1500重量份、綠茶500重量份、聚丙二醇-500100重量份、液體石臘600重量份、十二燒基磺酸鈉改性蒙脫土 30重量份、甘油10重量份、肉豆蘧酸異丙酯170重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇100重量份。根據本發明的一個具體示例，該方法可以采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參3000重量份、綠茶1000重量份、聚乙二醇-300160重量份、液體石蠟450重量份、十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土 20重量份、甘油15重量份、肉豆蘧酸異丙酯240重量份、環甲基硅酮30重量份、硬脂醇80重量份。根據本發明的又一方面，本發明提供了根據前面本發明實施例的制備苦參綠茶軟膏的方法所制備的苦參綠茶軟膏。根據本發明的再一方面，本發明提供了根據本發明實施例的苦參綠茶軟膏在制備預防及治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的藥物中的用途。根據本發明的另一方面，本發明提供了有機蒙脫土在制備苦參綠茶軟膏中的用途。根據本發明的實施例，該苦參綠茶軟膏用于預防及治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。根據本發明的具體示例，有機蒙脫土可以為選自十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土、十六烷基三甲基溴化銨改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土的至少一種，優選十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土。根據本發明的實施例，前面所述有機蒙脫土在制備苦參綠茶軟膏中的用途表現為有機蒙脫土能夠作為用于制備苦參綠茶軟膏的軟膏基質的觸變劑，由此，制備獲得的苦參綠茶軟膏觸變性好、藥物高分散、涂展性受溫度影響小。需要說明的是，根據本發明實施例的軟膏基質、苦參綠茶軟膏及其制備方法的優點在于I、本發明的軟膏基質，采用經離子表面活性劑改性天然蒙脫土制備得到的有機蒙脫土，分散形成的觸變劑礦物油凝膠作為軟膏基質的主要材料，因此具有高觸變性、藥物高分散、涂展性受溫度影響較小的特點，解決了以羊毛脂或凡士林等為主要成分的傳統軟膏基質觸變性差，受溫度影響大的缺陷，且采用該軟膏基質制備的軟膏藥物釋放作用強，對溫、度的敏感性小，觸變性好。2、本發明的軟膏基質，由于添加了吸水弱乳化劑而能夠有效地調節采用該軟膏基質制備的軟膏的吸水性和藥物釋放速率。吸水弱乳化劑的添加，能夠顯著提高采用該軟膏基質制備的軟膏的吸持水能力和水滲透率，加快了藥物的釋放速率，有效解決了普通油脂性軟膏基質釋藥性差的問題，并增加了藥物的可洗性。3、本發明的軟膏基質，由于以肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑齊U，解決了采用該軟膏基質制備的軟膏中存在大量液體石蠟而導致的潤滑性不足的問題，且降低了軟膏的油膩感和用藥部位的濕性感覺。4、采用本發明的含液體石蠟的油脂性軟膏基質制備的軟膏，具有油封效果，能夠解決軟膏中的有效成分不穩定，易被氧化的問題，并能夠有效延長軟膏的存放時間，使軟膏/的有效成分經較長時間的存放而不被氧化，進一步，本發明的軟膏基質在不穩定藥物的應用方面具有良好前景。5、本發明的苦參綠茶軟膏，質地均勻細膩、觸變性好、易涂布、色澤均勻一致、稠度適宜、無刺激性、藥物釋放作用強，制劑穩定性好。6、在本發明的苦參綠茶軟膏的制備方法中，采用膠體磨法，于膠體磨中進行濕磨分散制備獲得的觸變劑礦物油凝膠，凝膠體系均勻、穩定；將苦參提取物和綠茶提取物細粉分別與藥物分散劑混合，制備成兩種充分分散的藥物分散液后，再與其他藥物輔料攪拌混勻，由此，能有效防止苦參和綠茶中的有效成分因直接接觸而影響藥物制劑的穩定性，且工藝簡單，可操作性強，適合工業化大生產。本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。
具體實施例方式下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。實施例I、三種處方苦參綠茶軟膏的制備及質量評估根據表I中列出的苦參綠茶軟膏處方，以及各處方對應的制備工藝，分別制備獲得三種苦參綠茶軟膏。表I、苦參綠茶軟膏處方組成
權利要求
1.一種軟膏基質，其特征在于，包含 觸變劑，所述觸變劑為有機蒙脫土； 藥物分散劑，任選地，所述藥物分散劑為選自聚乙二醇-300和聚丙二醇-500的至少一種； 礦物油，任選地，所述礦物油為選自液體石蠟和軟石蠟的至少一種； 極性溶劑，任選地，所述極性溶劑為選自甘油、丙二醇和乙醇的至少一種； 潤滑劑，任選地，所述潤滑劑為選自肉豆蘧酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、環甲基硅酮、乙酰單甘油酯和十六十八醇的至少一種；以及 吸水弱乳化劑，任選地，所述吸水弱乳化劑為選自硬脂醇和單硬脂酸甘油酯的至少一種， 任選地，所述有機蒙脫土為選自十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土、十六烷基三甲基溴化銨改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土的至少一種，優選十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土， 任選地，所述藥物分散劑為聚乙二醇-300或聚丙二醇-500， 任選地，所述礦物油為液體石蠟， 任選地，所述極性溶劑為甘油， 任選地，所述潤滑劑為肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物， 任選地，所述吸水弱乳化劑為硬脂醇， 任選地，所述軟膏基質包含100-200重量份的藥物分散劑、400-600重量份的礦物油、20-60重量份的觸變劑、10-30重量份的極性溶劑、200-300重量份的潤滑劑和50-100重量份的吸水弱乳化劑。
2.一種苦參綠茶軟膏，其特征在于，包含 苦參或苦參提取物，所述苦參提取物是苦參的水提取物； 綠茶或綠茶提取物，所述綠茶提取物是綠茶的醇提取物；以及 權利要求I所述的軟膏基質， 任選地，所述苦參提取物是通過下列步驟制備的 將苦參進行加水提取，以便獲得苦參提取液； 將所述苦參提取液進行濃縮，以便獲得苦參濃縮液； 將所述苦參濃縮液進行PH調節；以及 將所述經過PH調節的苦參濃縮液進行純化，以便獲得所述苦參提取物， 任選地,所述將苦參進行加水提取,進一步包括 將所述苦參用6-12倍重量的水進行水煮2-4次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得所述苦參提取液， 任選地，所述苦參濃縮液在50攝氏度時的相對密度為I. 06 I. 08， 任選地，利用鹽酸將所述苦參濃縮液進行PH調節，其中，所述經過pH調節的苦參濃縮液的pH為2-5, 任選地，利用陽離子交換樹脂對所述苦參濃縮液進行純化， 任選地，所述綠茶提取物是通過下列步驟制備的 將綠茶進行加醇提取，以便獲得綠茶提取液；以及將所述綠茶提取液進行純化，以便獲得所述綠茶提取物， 任選地，將綠茶進行加醇提取進一步包括 將所述綠茶用8-12倍重量的40-80%乙醇進行加熱回流提取1-3次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得所述綠茶提取液， 任選地，將所述綠茶提取液進行純化進一步包括 將所述綠茶提取液進行減壓處理，以便除去乙醇； 將所述綠茶提取液進行大孔樹脂柱處理，以便獲得經過純化的綠茶提取液。
3.根據權利要求2所述的苦參綠茶軟膏，其特征在于，按照重量份數，所述苦參綠茶軟膏包含 苦參提取物 42-84重量份或苦參 1500-3000重量份 綠茶提取物 50-100重量份或綠茶 500-1000重量份 藥物分散劑 100-200重量份 礦物油400-600重量份 觸變劑20-60重量份 極性溶劑10-30重量份 潤滑劑200-300重量份 吸水弱乳化劑50-100重量份， 任選地,按照重量份數,所述苦參綠茶軟膏包含苦參提取物76重量份綠茶提取物90重量份聚丙二醇-500180重量份液體石蠟500重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 40重量份 甘油20重量份肉豆蔻酸異丙醋180重量份環曱基娃酮50重量份硬脂Sf70重量份， 任選地,按照重量份數,所述苦參綠茶軟膏包含苦參提取物70重量份綠茶提取物86重量份聚乙二醇-300140重量份液體石蠟450重量份十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 50重量份甘油25重量份肉豆蔻酸異丙醋200重量份環曱基娃酮30重量份硬脂醇55重量份，任選地,按照重量份數,所述苦參綠茶軟膏包含苦參提取物75重量份綠茶提取物95重量份聚乙二醇-300200重量份液體石蠟400重量份十六烷基三曱基氯化銨改性蒙脫土 60重量份乙西手30重量份硬脂酸正丁酯270重量份 環曱基娃酮30重量份硬脂鮮50重量份， 任選地,按照重量份數,所述苦參綠茶軟膏包含苦參提取物42重量份綠茶提取物50重量份聚丙二醇-500100重量份液體石蠟600重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土30重量份 甘油10重量份肉豆蔻酸異丙醋170重量份環曱基娃酮30重量份硬脂鮮100重量份， 任選地,按照重量份數,所述苦參綠茶軟膏包含苦參提取物84重量份綠茶提取物100重量份 聚乙二醇-300150重量份液體石蠟480重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土20重量份甘油15重量份肉豆蔻酸異丙醋240重量份環曱基娃酮30重量份硬脂鮮80重量份。
4.一種制備苦參綠茶軟膏的方法，其特征在于，包括 制備苦參提取物，所述苦參提取物是水提取物； 制備綠茶提取物，所述綠茶提取物是醇提取物；以及 使用權利要求I所述的軟膏基質，將所述苦參提取物和所述綠茶提取物制成所述苦參綠茶軟膏， 其中，任選地，所述制備苦參提取物進一步包括下列步驟 將苦參進行加水提取，以便獲得苦參提取液； 將所述苦參提取液進行濃縮，以便獲得苦參濃縮液； 將所述苦參濃縮液進行PH調節；以及 將所述經過PH調節的苦參濃縮液進行純化，以便獲得所述苦參提取物， 任選地,所述將苦參進行加水提取,進一步包括 將所述苦參用6-12倍重量的水進行水煮2-4次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得所述苦參提取液， 任選地，所述苦參濃縮液在50攝氏度時的相對密度為I. 06 I. 08， 任選地，利用鹽酸將所述苦參濃縮液進行PH調節，其中，所述經過pH調節的苦參濃縮液的pH為2-5, 任選地，利用陽離子交換樹脂對所述苦參濃縮液進行純化， 任選地，所述制備綠茶提取物進一步包括下列步驟 將綠茶進行加醇提取，以便獲得綠茶提取液；以及 將所述綠茶提取液進行純化，以便獲得所述綠茶提取物， 任選地，將綠茶進行加醇提取進一步包括 將所述綠茶用8-12倍重量的40-80%乙醇進行加熱回流提取1-3次，每次0. 5-2小時，并合并提取液，以便獲得所述綠茶提取液， 任選地，將所述綠茶提取液進行純化進一步包括 將所述綠茶提取液進行減壓處理，以便除去乙醇； 將所述綠茶提取液進行大孔樹脂柱處理，以便獲得經過純化的綠茶提取液， 任選地,將所述苦參提取物和所述綠茶提取物制成軟膏進一步包括 將所述苦參提取物和所述綠茶提取物分別與藥物分散劑混合，以便獲得苦參提取物藥物分散液和綠茶提取物藥物分散液； 將觸變劑溶于礦物油并進行第一分散處理，以便獲得觸變劑礦物油混合物； 向所述觸變劑礦物油混合物中添加極性溶劑并進行第二分散處理，以便獲得觸變劑礦物油凝膠； 向所述觸變劑礦物油凝膠中依次添加所述苦參提取物藥物分散液、所述綠茶提取物藥物分散液、潤滑劑和吸水弱乳化劑，混合均勻，以便獲得苦參綠茶軟膏， 任選地，所述第一和第二分散處理的至少之一是于膠體磨中進行濕磨分散， 任選地，向所述觸變劑礦物油凝膠中添加所述苦參提取物藥物分散液前，進一步包括將所述觸變劑礦物油凝膠進行加熱， 任選地，進一步包括將所述潤滑劑和吸水弱乳化劑進行預熱的步驟。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，按照重量份數，所述方法采用苦參1500-3000重量份或苦參提取物 42-84重量份綠茶500-1000重量份或綠茶提取物 50-100重量份 藥物分散劑 100-200重量份 礦物油400-600重量份觸變劑20-60重量份 極性溶劑10-30重量份 潤滑劑200-300重量份 吸水弱乳化劑50-100重量份， 任選地，采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2700重量份綠茶900重量份聚乙二醇-300150重量份液體石蠟450重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 40重量份 甘油20重量份肉豆蔻酸異丙醋230重量份環曱基娃酮30重量份硬脂Sf70重量份， 任選地，采用聚丙二醇-500作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2450重量份綠茶860重量份聚丙二醇-500130重量份液體石蠟480重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 50重量份 甘油25重量份肉豆蔻酸異丙醋200重量份環曱基娃酮30重量份硬脂醇55重量份， 任選地，采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土作為觸變劑，采用乙醇作為極性溶劑，采用硬脂酸正丁酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參2500重量份綠茶1000重量份聚乙二醇-300200重量份液體石蠟400重量份十六烷基三曱基氯化銨改性蒙脫土 60重量份乙西手30重量份硬脂酸正丁酯270重量份環曱基娃酮30重量份硬脂鮮50重量份， 任選地，采用聚丙二醇-500作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參1500重量份綠茶500重量份聚丙二醇-500100重量份液體石蠟600重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 30重量份 甘油10重量份肉豆蔻酸異丙醋170重量份環曱基娃酮30重量份硬脂Sf100重量份， 任選地，采用聚乙二醇-300作為藥物分散劑，采用液體石蠟作為礦物油，采用十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土作為觸變劑，采用甘油作為極性溶劑，采用肉豆蘧酸異丙酯和環甲基硅酮的混合物作為潤滑劑，采用硬脂醇作為吸水弱乳化劑，并且按照重量份數，所述原料的比例為苦參3000重量份綠茶1000重量份聚乙二醇-300160重量份液體石蠟450重量份 十二烷基橫酸鈉改性蒙脫土 20重量份、 甘油15重量份肉豆蔻酸異丙醋240重量份環曱基娃酮30重量份硬脂鮮80重量份。
6.—種苦參綠茶軟膏,其特征在于,所述苦參綠茶軟膏是由權利要求4或5所述的方法制備的。
7.根據權利要求I所述的軟膏基質或者根據權利要求2、3或6所述的苦參綠茶軟膏在制備治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病的藥物中的用途。
8.有機蒙脫土在制備苦參綠茶軟膏中的用途，任選地，所述苦參綠茶軟膏用于預防及治療由HPV感染引起的疣病、免疫功能低下引起的傳染性軟疣以及由HPV感染引起的日光性角化病。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述有機蒙脫土為選自十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土、十六烷基三甲基溴化銨改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土的至少一種，優選十二烷基磺酸鈉改性蒙脫土和十六烷基三甲基氯化銨改性蒙脫土。
全文摘要
本發明提供了軟膏基質、苦參綠茶軟膏及其制備方法。其中，軟膏基質包含觸變劑，其為有機蒙脫土；藥物分散劑；礦物油；極性溶劑；潤滑劑以及吸水弱乳化劑。本發明的軟膏基質及苦參綠茶軟膏觸變性好、易涂布、涂展性受溫度影響小、無刺激性。
文檔編號A61K36/82GK102652730SQ201210088149
公開日2012年9月5日 申請日期2012年3月29日 優先權日2012年3月29日
發明者張思佳, 牟峰, 王俊, 陳順欽, 黃璐 申請人:武漢華大基因科技有限公司, 武漢華大藥業有限公司, 深圳華大基因科技有限公司