專利名稱：一種趨化素衍生肽及其表達基因和應用的制作方法
一種趨化素衍生肽及其表達基因和應用
技術領域：
本發明涉及多肽藥物領域，尤其涉及一種趨化素衍生肽及其表達基因和應用。背景技木蛋白質是機體內最重要的ー類生物大分子，目前被廣泛地作為藥物用于疾病的治療(李偉2004)。但是，蛋白質類藥物也有缺點，如分子量大、制備困難、存在抗原性、體內易降解等。可喜的是，人們發現某些分子量較小的多肽同樣具有類似蛋白質的活性，且功能更顯著。這些具有生物活性的多肽在體內含量極少(甚至沒有)但效應極強，許多疾病的發生、發展都與它們的失衡有關，藥物開發前景非常好，因此，多肽藥物的研究與開發已經成了國際上新興的生物高科技領域，具有極大的市場潛力。至20世紀90年代末，科學家已發現的天然多肽類生理物質已有數萬種之多，涉及到激素、神經、細胞生長、生殖、腫瘤病變、神經激素傳遞質及免疫調節等領域，2006年，全球蛋白質/多肽類藥物總銷售額已超過600億美元大關，預計2008年將達到750億 800億 美元，年増長率達20%以上。盡管多肽的發現已有百年之久，但它作為藥物的開發史只有短短20年。在這20年里，世界各國開發上市的多肽類藥物至少有100多種，如目前國際市場上暢銷的亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黃體激素拮抗劑、Fuzeon和利用生物工程手段生產的各種藥物(如人生長激素、白介素、人胰島素、干擾素和集落細胞生長因子等)。據有關方面報道，2006年，全球蛋白質/多肽類藥物總銷售額已超過600億美元大關，預計2008年將達到750億 800億美元，年增長率達20%以上。多肽類藥物業已成為國際市場上ー個重要大類。與多數有機小分子藥物相比，多肽類藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產物為氨基酸等突出特點；與蛋白質類相比，較小的肽幾乎沒有免疫原性；可化學合成，產品純度高，質量可控。可惜的是，生物體內存在相當數量的多肽，目前發現的多肽只占1%或更少。因此，很有必要挖掘和研發新的具有生理活性的多肽，新的多肽可能代表著新的治療手段。目前，市場上的多肽類藥物主要來源于動物組織提取，化學合成和基因重組表達三種生產方式。據了解，由于原料成本降低、規模效益和分離技術的進步，化學多肽合成特別是固相多肽合成成本顯著下降。據介紹，與化學合成相比，基因重組方式更適于長肽的制備；而且隨著技術的進歩，以基因重組方式生產多肽藥物的成本也在不斷降低。莫尼塔在研究報道中認為，來自動物組織提取的多肽藥物將逐步被淘汰，化學合成和基因重組表達將在很長一段時間內成為互為補充的多肽藥物生產方式。趨化素(Chemerin),也稱作視黃酸受體反應蛋白2 (retinoic acid receptorresponder2, RARRES2),由他扎羅汀誘導基因 2 (tazarotene-induced gene2, TIG2)編碼，是G蛋白偶聯受體chemerin R,也被稱為ChemR23或趨化因子受體I (chemokine-likereceptor I, CMKLRl)的天然配體(ffittamer et al. 2003, Zabel et al. 2005),因具有趨化抗原呈遞細胞聚集的作用而得名，也是2007年新確認的脂肪因子(Bozaoglu et al. 2007)。近期還發現GPCRs家族成員GPRl和肥大細胞上的CCRL2也是趨化素的受體，但是它們不直接支持趨化作用(chemotaxis) (Barnea et al. 2008, Zabel et al. 2008)。趨化素在人體的 多種組織廣泛表達，在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巣、皮膚等都有表達，其中主要表達于白色脂肪組織、肝臟和肺(綜述王曉娟和顏建英，2010)。趨化素功能廣泛，如促進樹突細胞、巨噬細胞和NK細胞到炎癥位點的趨化作用、抑制促炎介質TNFa和IL-6的合成、増加脂聯素的產生、促進脂肪細胞的分化與成熟、提高脂肪細胞對胰島素的敏感性和葡萄糖的攝取、調節脂解作用、増加TNFii的合成、提高NFk β的活性，增加VEGF和MMPs的合成并調節新生血管生成和血管再生等等(Kukla etal. 2011)。因此，趨化素在免疫應答、炎癥反應、脂肪生成與脂質代謝(涉及肥胖、脂肪肝、糖尿病和代謝綜合征)等方面發揮了重要作用，應用前景較好。趨化素在人、小鼠和大鼠等生物中保守性較強。人類TIG2基因表達翻譯出來的蛋白質是趨化素前蛋白原，叫“Pre-prochemerin”,有163個氨基酸組成，在N末端有20個氨基酸的信號肽(表1，Du and Leung. 2009, Ernst and Sinai. 2010)。該信號肽被剪切后形成趨化素前體(prochemerin)。機體在正常狀態下各個組織(除外周血白細胞)產生的趨化素以其前體形式proChemerin分泌到細胞外，proChemerin活性很低，在不同蛋白水解酶的作用下產生不同形式的趨化素，具有不同程度的免疫趨化作用(表1，Du andLeung. 2009, Ernst and Sinai. 2010)。從表I中可看出，到目前為止發現的天然趨化素(Chem21-157, Chem21-155 和 Chem21_154)及酶切形成的趨化素(Chem21_158、Chem21_156，Chem21_152)都是蛋白質，還沒有小于50個氨基酸的多肽。在應用方面曾有他人發明了人重組chemerin蛋白、重組載體和轉化體及其制備方法。然而，體內發現的多種天然趨化素(chemerin)及其酶切產物，都是蛋白質，具有分子量相對較大、制備困難、存在抗原性、穩定性差等缺點，很難大批量生產和開展大動物及人體的實驗研究及藥物開發。表I.趨化素的不同形式及其具有的趨化活性形式氨基酸順序趨化作用來源類別物種趨化素前蛋白原I 163元體內蛋白質人類趨化素前體21-163很弱體內Chem21'15821-158弱酶切產物Chem21'15721-157強體內Chem21'15621 156強酶切產物Chem21'15521-155弱體內Chem21'15421-154弱體內Chem21'15221-152強酶切產物Chem149-157149-157強人工合成多肽Chem23-15423-154抗炎酶切產物蛋白質小鼠Chem1.154140-154抗炎人工合成多肽
參考文獻Barnea et al. The genetic aesign of signaling cascades to recordreceptor activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2008. 105:64 - 69.Bozaoglu et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesityand metabolic syndrome [J]·Endocrinology，2007，148 (10) :4687-4694.Cash et al. Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammationthrough ChemR23. J Exp Med. 2008; 205 (4) : 767—75.Du and Leung. Proteolytic regulatory mechanism of chemerin bioactivity.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) · 2009;41 (12):973-9.Ernst and ^mal. Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity.Trends Endocrinol Metab. 2010;21 (11):660-7.Goralski et a_L しhemerin:a novel adipokine that regulates adipogenesisand adipocyte metabolism [J]. J Biol Chem，2007，282(38):28175-28188.Kukla et al. Potential role of leptin，adiponectin and the noveladipokines-visfatin, chemerin and vaspin-in chronic hepatitis. Mol Med. 2011.doi:10. 2119/molmed. 2010. 00105.Wittamer et al.Specific recruitment of antigen-presenting cells bychemerin,a novel processed ligand from human inilammatory fluids.J.Exp.Med. 2003. 198:977 - 985.Wittamer et al. The C-terminal nonapeptide of mature chemerin activatesthe chemerin receptor with low nanomolar potency [j] . J Biol Chem，2004，279(11) :9956-9962.
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發明內容基于此，有必要提供一種趨化素衍生肽及其表達基因和應用。ー種趨化素衍生肽，為具有如下結構式的多肽其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、XaaA、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或 Xaaltl 為 20 個 L-氛基酸中的任意ー個。優選的，Xaa1為 Val 或 Ile ;Xaa2 為 Gin、Glu、Ala 或 Thr ;Xaa3 為 Arg 或 Gln ；Xaa4 為 Pro 或 Ser ；Xaa5 為 His 或 Arg ;Xaa6 為 Ser、Ile 或 Gly ；Xaa7 為 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 為 Tyr 或 Phe ；Xaa9 為 Phe 或 Leu ;Xaa10 為 Ser、Phe 或 11 e。優選的，為具有如下序列的多肽如SEQ ID No. I所示的多肽，如SEQ ID No. 2所示的多肽，如SEQ ID No. 3所示的多肽，如SEQ ID No. 4所示的多肽，如SEQ ID No. 5所示的多肽，如SEQ ID No. 6所示的多肽，如SEQ ID No. 7所示的多肽，如SEQ ID No. 8所示的多肽，如SEQ ID No. 9所示的多肽，或
如SEQ ID No. 10所示的多肽。一種表達基因,其表達產物包括上述的趨化素衍生肽。上述的趨化素衍生肽，在治療癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病以及代謝綜合癥中的應用。上述趨化素衍生肽由于其化學本質為多肽，從而克服了傳統的天然趨化素及其酶切產物具有的分子量相對較大、制備困難、存在抗原性、穩定性差等缺點，可以大批量生產和開展大動物及人體的實驗研究及藥物開發。
圖I為不同物種趨化素前前體(Pre-prochemerin)氨基酸的序列比對
圖2為趨化素衍生肽C20與CMKLRl受體細胞的同位素結合示意圖；圖3為趨化素衍生肽C20與CCRL2受體細胞的同位素結合示意圖；圖4為趨化素衍生肽C20與GPRl受體細胞的同位素結合示意圖；圖5為趨化素衍生肽C20引起受體CMKLRl的內吞化的熒光照片；圖6為趨化素衍生肽C20引起CMKLRl細胞的遷移的示意圖；圖7為趨化素衍生肽C20刺激CMKLRl細胞中c-fos mRNA水平升高的示意圖；圖8為趨化素衍生肽C20促進人正常肝細胞的増殖的示意圖；圖9為趨化素衍生肽C20抑制人子宮頸癌細胞的增殖的示意圖；圖10為趨化素衍生肽C20抑制人絨毛膜癌細胞的増殖的示意圖；圖11為重組趨化素經酶切產生趨化素衍生肽C-20的示意圖。
具體實施方式近年來為了研究趨化素的活性肽段，人們人工合成了許多趨化素前體羧基末端區域來源的肽段，發現最短的趨化素生物活性肽段是人Chem149—157也被稱為人的趨化素C9肽(chemerin9),這個9肽有強的趨化活性(Wittamer et al. 2004);在小鼠中，15個氨基酸組成的趨化素C15肽(Chem14°_154)，具有抗炎作用(Cash et al. 2008)。這說明，來源于趨化素的多肽是有活性的。這ー發現提示了我們發掘體內存在、且有活性的天然趨化素多肽顯然為趨化素的應用提供了成本低、エ藝簡單、穩定性更好的形式，為相關新藥的研制提供了新的便捷有效途徑。人Chem149_157和小鼠中的Chem14°_154，雖然都與CMKLRl和/或GPRl結合，而且具有一定的生物活性，但是存在一定的問題(I)屬于人工合成的多肽，酶切位點在不同物種間不具有保守性，提示這兩個多肽不是內源性存在的形式；(2)沒有詳細的資料顯示這兩種多肽與趨化素chemerin的三種受體(CMKLR1、CCRL2、GPR1)之間的關系。因為不同的受體，其生物學功能不盡相同，如果沒有闡明與哪個受體結合，就很難確定這兩種多肽是三個受體的配基，還是只是某個受體的配基，從而，很難確定兩種多肽確切的生物學功能及藥用價值。利用生物信息學工具，根據多肽/蛋白質激素具有的特點，并結合發明人多年在發現新的多肽/蛋白質激素方面的知識和經驗的積累，從而發掘了體內存在的、內源性的、且具有生物學活性的、天然的、新的趨化素衍生肽，記為C20。這種多肽安全性更高、結合的受體及生物活性更確切、成本低、エ藝簡單、穩定性更好，是天然趨化素的替代品，既可以替代天然趨化素進行深入的機能、機理的研究，也可以替代天然趨化素進行深入的藥物學研究；為已知的三個受體的新藥靶點的尋找提供了新工具，為相關新藥的研制提供了新途徑。由圖I可以看出，在不同物種中，不同物種趨化素前前體(Pre-prochemerin)氨基酸的序列很保守。其中，灰色背景部分分別為新發現的C20的序列。以人趨化素衍生肽C20為例進行簡單說明，其序列如下所示Val138-Glu139-Arg14°-Alai41-Glyi42-Glui43-Aspi44-Proi45-Hisi46-Seri47-Tyri48-Tyri49-Phei50-Pro151-Gly152-Gln153-Phe154-Ala155-Phe156_Phe157。對于人趨化素衍生肽C20，第 138、139、140、151、152、153、154、155 和 156 氨基酸
的序列可以換成相近氨基酸序列，對趨化素衍生肽C20的生物學活性影響不會很大；但是Ala141-Gly142-Glu143-Asp144 和 Proi51-Gly152-Gln153-Phe154-Ala155-Phe156 的序列很保守，不能更 換，如果更換了氨基酸序列，很可能會影響其生物學活性。基于此，提供一種趨化素衍生肽C20，為具有如下結構式的多肽其中，Xaa,、Xaa2、Xaa3、XaaA、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或 Xaaltl 可以為 20 個 L-氛基酸中的任意ー個。在一個較優的實施方式中，Xaa1 可以為 Val 或 Ile ;Xaa2 可以為 Gin、Glu、Ala 或 Thr ;Xaa3 可以為 Arg 或 Gln ;Xaa4 可以為 Pro 或 Ser ；Xaa5 可以為 Hi s 或 Arg ;Xaa6 可以為 Ser、Ile 或 Gly ;Xaa7 可以為 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 可以為 Tyr 或 Phe ；Xaa9 可以為 Phe 或 Leu ；Xaa1 可以為 Ser、Phe 或 He。這種趨化素衍生肽C20在各個不同物種中的序列如下所示人趨化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQRAGEDPHSFYFPGQFAFS，為 SEQ ID No. I 所示的多肽；猩猩趨化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQQAGEDPHSFYFPGQFAFS，為 SEQ ID No. 2 所示的多肽；猴趨化素衍生肽C20 (V138-S157) :VQRAGEDPHSFYFPGQFAFS，為 SEQ ID No. 3 所示的多肽；兔趨化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，為 SEQ ID No. 4 所示的多肽；狗趨化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，為 SEQ ID No. 5 所示的多肽；豬趨化素衍生肽C20 (V138-F157) :VERAGEDPHSYYFPGQFAFF，為 SEQ ID No. 6 所示的多肽；牛趨化素衍生肽C20 (V138-I157) :VERAGEDPHSYYLPGQFAFI，為 SEQ ID No. 7 所示的多肽；大鼠趨化素衍生肽C20 (I138-S157) :IAQAGEDSRIYFFPGQFAFS，為 SEQ ID No. 8 所示的多肽；倉鼠趨化素衍生肽C20 (I138-S157) :ITQAGEDPRSHFFPGQFAFS，為 SEQ ID No. 9 所示的多肽；小鼠趨化素衍生肽C20 (I137-S156):IAQAGEDPHGYFLPGQFAFS，為 SEQ ID No. 10 所示的多肽。同時還提供一種表達基因，其表達產物包括趨化素衍生肽C20。已有的研究顯示，趨化素與三個受體CMKLR1、CCRL2及GPRl在炎癥反應、趨化作用、癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代謝綜合癥中均有作用。今后，越來越多的研究會挖掘出三個受體，CMKLRU CCRL2及GPR1，更多、更確切的生物學功能。碘標鼠重組趨化素蛋白后，分別與穩定轉染了人CMKLRl的293細胞、人CCRL2的293細胞和人GPRl的293細胞進行結合試驗，得到圖2 圖4。由圖2 圖4可以看出，小鼠C20和人C20均與CMKLRl受體、CCRL2受體和GPRl受體結合，即小鼠C20和人的C20可以競爭性結合趨化素重組蛋白的3個受體。將人CMKLR1/293穩轉細胞系，在O. 01%明膠鋪碟長滿后，分別用含有趨化素的條件培養液(conditioned medium)和IOOnM的人趨化素衍生肽C20處理細胞30分鐘，然后4%PFA固定，用人CMKLRl特異性抗體染色，得到圖5。其中D和E分別為293細胞對照組。由圖5可以看出，沒有處理過的細胞，CMKLRl可以在細胞膜表面表達(A);用趨化素的條件培養液處理細胞后，CMKLRl內吞入細胞胞漿中(B);用IOOnM的人趨化素衍生肽C20處理細胞后，CMKLRl也內吞入細胞胞漿中(C)。說明趨化素衍生肽C-20與重組趨化素蛋白一祥，都可以促使受體CMKLRl的內吞。利用含有趨化素的條件培養液和不同濃度的人趨化素衍生肽C20作為趨化因子，加入到24孔微遷移板下室，把用丁酸鈉處理過的人CMMKLR1/L1. 2細胞加入到上室，37C孵育后，觀察細胞遷移，計算細胞的遷移指數，得到圖6。由圖6可以看出，與對照組(圖中control)相比，含有人趨化素衍生肽C20的條件培養液使得大量CMKLRl細胞遷移，不同濃度的人趨化素衍生肽C20 (分別是InM，IOnM,IOOnM)也能引起CMKLRl細胞的遷移。采用30nM的人趨化素衍生肽C20處理293T細胞，采用10%FBS作為陽性對照，表達CMKLRl的細胞和表達CCRL2的細胞，30分鐘后收集細胞提取總RNA，檢測細胞中c-fosmRNA的水平，得到圖7。由圖7可以看出，與陽性對照組相比，30nM的人趨化素衍生肽C20可以刺激CMKLRl細胞中c-fos mRNA水平顯著增高(#為p〈0. 01)。綜合圖2 圖7，可以看出趨化素衍生肽C20分別是CMKLRl、CCRL2和GPRl三個受體的配基，趨化素衍生肽C20可以引起CMKLRl受體的細胞內吞，可以引起CMKLRl細胞遷移。因此，趨化素衍生肽C20的生物學功能與三個受體的生物學功能有夫，趨化素衍生肽C20或者作為CMKLRl受體、或CCRL2受體，或GPRl受體的激活劑(agonist)，或者作為CMKLRl受體、或CCRL2受體，或GPRl受體的拮抗劑(antagonist)，將是深入研究CMKLR1、CCRL2和GPRl生物學功能的替代天然趨化素的很好的工具。將人正常肝細胞系L02血清饑餓24小時后，給予不同濃度的趨化素衍生肽C20分別處理I天、2天和3天，并同時做對照試驗，檢測0D480得到圖8。從圖8可以看出，一定濃度的趨化素衍生肽C20可以促進人正常肝細胞系L02的増殖，且沒有毒性。分別對人子宮頸癌細胞Hela和人絨毛膜細胞系JEG-3在饑餓24小時后，給予不同濃度的趨化素衍生肽C20分別處理I天、2天和3天，檢測0D490得到圖9和圖10中。從圖9和圖10中可以看出，Hela細胞和JEG-3細胞在饑餓24小時后，給予1%的胎牛血清，癌細胞可以繼續増殖；但是在給予1%胎牛血清的同時，給予不同濃度的趨化素衍生肽C20，會抑制1%胎牛血清引起的癌細胞的増殖。由此可以說明，趨化素衍生肽C20可以抑制1%胎牛血清引起的癌細胞的増殖 結合圖8 圖10，可以看出，趨化素衍生肽C20可以促進正常細胞的増殖，無毒性；而對癌細胞的増殖，則起一定的抑制作用。使用組織蛋白酶(Cath印sin)處理鼠重組趨化素蛋白后，質譜分析結果如圖11所示。由圖11可以看出，經組織蛋白酶(Cath印sin)單獨酶切得到分子量為2152. 0574的趨化素衍生肽C20。此外,還可以采用梭菌蛋白酶(Clostripain)、羧肽酶B (Carboxypeptidase B)、凝血酶(Thrombin)和纖溶酶(Plasmin)單獨、共同或與組織蛋白酶聯合使用，對趨化素蛋白進行酶切得到趨化素衍生肽C20。上述結果說明，在人體或動物體內，具有以上蛋白酶的組織、器官中，均可以酶切出具有活性的、內源性的趨化素衍生肽C20。由此，趨化素衍生肽C20可以用于制備治療癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代謝綜合癥藥物，趨化素衍生肽C20將是CMKLR1、CCRL2和GPRl在炎癥反應、趨化作用、癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代謝綜合癥相關的新藥候選。趨化素衍生肽C20由于其化學本質為多肽，從而克服了傳統的天然趨化素及其酶切產物具有的分子量相對較大、制備困難、存在抗原性、穩定性差等缺點，可以大批量生產和開展大動物及人體的實驗研究及藥物開發。同時，趨化素衍生肽C20有明確的、特異性的受體、特異的生理活性，從而具有安全性更高、活性好、成本低、エ藝簡單、穩定性更好等優點。以上所述實施例僅表達了本發明的一種或幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
權利要求
1.一種趨化素衍生肽，其特征在于，為具有如下結構式的多肽Xaa1—Xaa2—Xaa3—^la—Gly—Glu—Asp—Xaa4—Xaa5—^aa6—^aa7—^aa8—^aa9—P^0—Gly-Gln-Phe-Ala-Phe-Xaa10 ；其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9 或 Xaaici 為 20 個 L-氛基酸中的任意一個。
2.如權利要求I所述的趨化素衍生肽，其特征在于，Xaa1 為 Val 或 Ile ;Xaa2 為 Gin、Glu、Ala 或 Thr ；Xaa3 為 Arg 或 Gln ；Xaa4 為 Pro 或 Ser ；Xaa5 為 His 或 Arg ；Xaa6 為 Ser> Ile 或 Gly ；Xaa7 為 Phe、Tyr 或 His ;Xaa8 為 Tyr 或 Phe ；Xaa9 為 Phe 或 Leu ；Xaa10 為 Ser、Phe 或 Ile0
3.如權利要求2所述的趨化素衍生肽，其特征在于，為具有如下序列的多肽 如SEQ ID No. I所示的多肽， 如SEQ ID No. 2所示的多肽， 如SEQ ID No. 3所示的多肽， 如SEQ ID No. 4所示的多肽， 如SEQ ID No. 5所示的多肽， 如SEQ ID No. 6所示的多肽， 如SEQ ID No. 7所示的多肽， 如SEQ ID No. 8所示的多肽， 如SEQ ID No. 9所示的多肽，或 如SEQ ID No. 10所示的多肽。
4.一種表達基因，其特征在于，其表達產物包括如權利要求廣3中任一項所述的趨化素衍生肽。
5.如權利要求廣3中任一項所述的趨化素衍生肽，在治療癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代謝綜合癥中的應用。
全文摘要
一種趨化素衍生肽，為具有如下結構式的多肽Xaa1-Xaa2-Xaa3-Ala-Gly-Glu-Asp-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Pro-Gly-Gln-Phe-Ala-Phe-Xaa10；其中，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9或Xaa10為20個L-氨基酸中的任意一個。上述趨化素衍生肽由于其化學本質為多肽，從而克服了傳統的天然趨化素及其酶切產物具有的分子量相對較大、制備困難、存在抗原性、穩定性差等缺點，可以大批量生產和開展大動物及人體的實驗研究及藥物開發。本發明還提供上述趨化素衍生肽的表達基因，并指出其在治療癌癥、肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、心血管疾病、生殖以及代謝綜合癥中的應用。
文檔編號A61P3/04GK102816209SQ20121023566
公開日2012年12月12日 申請日期2012年7月9日 優先權日2012年7月9日
發明者張鍵, 任培根, 張旭, 黃晨, 余春紅, 馬萍 申請人:深圳先進技術研究院