一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物的制作方法【專利摘要】本發明公開了一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物。該藥物組合物以薄荷醇與芍藥苷提取物，或薄荷醇與芍藥苷為活性成分，加入藥學上可接受的輔料可制成各種劑型的藥物。該藥物組合物有效成分確切，服用劑量小，安全性好，經藥效學試驗證明有確切的解痙、抗炎及止痛作用，對腹瀉性腸易激綜合征具有良好的療效。【專利說明】一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物【
技術領域：
】[0001]本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物。【
背景技術：
】[0002]腸易激綜合癥(irritablebowelsyndrome,IBS)是一組包括腹痛、腹脹、排便習慣改變和大便性狀異常、粘液便等表現的臨床綜合征，持續存在或反復發作。根據臨床表現，IBS大致可分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型四種，其中腹瀉型約占2/3左右。流行病學調查顯示，全球10%-20%的成人和青少年有IBS癥狀，女性多于男性，男女性別比在1:1~1:2之間[寧麗琴，葉柏，腸易激綜合癥研究進展，現代醫學，2008，36(6):499-452]。[0003]大量研究表明，IBS的病理生理基礎主要同胃腸動力學異常和內臟高敏感性有關，其中前者最為廣泛，可累及胃、食管、結腸、小腸乃至整個消化道，表現為對各種生理和非生理刺激的反應增強。IBS患者結腸收縮頻繁，收縮幅度和峰電位特別是刺激后峰電位，較健康人明顯增強。同時，便秘型IBS患者胃、小腸、結腸傳輸明顯延遲，腹瀉型IBS患者則明顯加快[賈方圓，腸易激綜合癥發病機制的研究進展，胃腸病學，2011，16(11):686-688]。與此同時，內臟高敏感性也是IBS的重要病理機制。IBS患者對直腸擴張的疼痛閾值較正常人和功能性腹痛綜合征患者明顯下降，而參與痛覺感知的脊髓興奮性明顯增加。直腸擴張后，IBS患者扣帶回膝部的活動明顯增強，提示內臟高敏感廣泛存在于IBS患者中，并發生于腸道、脊髓和中樞神經系統[CoffinB,BouhassiraD,SabateJM,etal,Alterationofthespinalmodulationofnociceptiveprocessinginpatientswithirritablebowelsyndrome,Gut,2004,53(10):1465-1470]。此外，IBS還與精神應激、腦-腸軸功能紊亂、免疫系統紊亂、內分泌系統失調等因素有關。[0004]IBS的治療包括藥物治療、心理治療、行為治療等，目前仍以藥物治療為主，常用藥物包括胃腸動力調節劑、胃腸解痙藥、止瀉藥、抗抑郁藥、腸道菌群調節藥等。隨著對各種神經遞質和受體的更深入的研究，越來越多的靶點明確的藥物不斷涌入研發和使用，如5-羥色胺(5-HT)受體調節劑通過作用于5-HT受體，調節胃腸運動，可以緩解IBS患者的便秘癥狀。鳥苷酸環化酶-C受體激動劑與氯離子通道激動劑通過調節腸道內液體和電解質分泌，增加腸道運動，在改善IBS患者的便秘癥狀同時，可以緩解腹痛癥狀。腸肽激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物、阿片受體激動劑、膽囊收縮素-1(CCK-1)受體拮抗劑及苯(并)二氮類受體調節劑亦可以緩解腹痛癥狀。然而，單一靶點的藥物通常存在不能同時緩解IBS排便異常和/或腹痛癥狀和/或腸道炎癥的能力。此外，許多化學藥物都存在一定的副作用，例如5-HT3受體拮抗劑Lotronex在美國上市僅僅幾個月，就被撤了下來，其原因就是在FDA公布的該藥副作用報告中稱，有49例服用該藥后引起的局部缺血性腸炎的病例，其中有3個病例已死亡；5-HT4受體部分激動劑替加色羅用于治療便秘型腸易激綜合癥(IBS-C),因具有嚴重的心血管副作用而停用；氯離子通道激動劑Lubiprostone能改善腹痛和腹部不適，但具有惡心、腹瀉和頭痛等不良反應；而CCK受體拮抗劑雖然對于治療IBS具有潛在的作用，但可能存在膽囊停滯和膽石癥等副作用。基于以上原因，充分利用我國豐富的傳統中藥及天然藥物資源，研究出具有多靶點作用，且更加安全，副作用低的藥物就顯得非常重要。[0005]白術芍藥散又名痛瀉藥方(出自《景岳全書》)對各種腹瀉，尤其是腹瀉型腸易激綜合癥具有良好的療效，其作用機制與降低內臟敏感性、對腸道功能紊亂的雙向調節、對腦-腸軸功能紊亂調控作用有關[鄭禮娟，秦昆明，姚仲青等，白術芍藥散治療腸易激綜合癥的作用機制研究進展，中草藥，2012,43(4):815-819]。CN1660259A公開了一種由薄荷素油同白芍/赤芍(提取物)組成的藥物組合物，用于預防或治療腹瀉型腸易激綜合癥。由于薄荷素油其主要成分為萜烯類，包括(-)_薄荷醇(30%~55%)，(-)_薄荷酮(14%~32%),(+)-異薄荷稀麗(1.5%~10%),(-)-乙酸薄荷酷(2.8%~10%),(+)-薄荷咲喃(1.0%~9.0%)和1，8-桉油酚(3.5%~14%);而白芍/赤芍的提取物中主要成分有芍藥甙、芍藥花甙、苯甲酰芍藥甙、氧化芍藥甙、芍藥吉酮以及揮發油、脂肪油、樹脂、糖、淀粉、黏液質等成分，因此該藥物組合物中的藥物活性成分較為復雜，給藥物質量的控制帶來了難度，同時該藥物組合物中存在固體和液體兩種形態的物質，制劑容易結塊、穩定性差。[0006]目前尚未報道由薄荷醇和芍藥提取物或芍藥苷組成的藥物組合物用于預防或治療腸易激綜合癥。【
發明內容】[0007]本發明目的提供一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物中含有茍藥提取物和薄荷醇，其中所述茍藥提取物同薄荷醇的重量配比為2-6:1;優選所述茍藥提取物同薄荷醇的重量配比為2:1。[0008]本發明另一方面還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物中含有芍藥苷和薄荷醇，其中所述茍藥苷同薄荷醇·的重量配比為1-3:1-3;優選茍藥苷同薄荷醇的重量配比為1-2:1-2;更優選茍藥苷同薄荷醇的重量配比為1:1。[0009]本發明所提供的預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物可以和藥學上可接受的輔料制成藥物制劑；該藥物制劑優選為口服制劑，更優選為膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑、散劑、口服液、顆粒劑、蜜丸。[0010]本發明所提供的藥物組合物可用于預防或治療腸易激綜合癥，所述腸易激綜合癥優選為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型或腹痛型腸易激綜合癥，更優選為腹瀉性腸易激綜合癥。[0011]本發明分別采用體內、外研究模型，從胃腸動力學角度研究得到的藥物活性成分，再綜合胃腸動力學改善及安全性指標評價藥物組合物的活性。并對活性較高的藥物組合物進行番瀉葉致小鼠腹瀉模型、蓖麻油致小鼠腹瀉模型、角叉菜膠致大鼠足腫脹及復合因素致大鼠腸易激模型的藥效研究。研究結果顯示本發明藥物組合物能有效改善藥物誘導及綜合因素誘導的腹瀉癥狀，在改善胃腸動力學的同時還有效緩減IBS導致的腸道炎癥。[0012]本發明與現有技術比較其優勢在于:[0013]I)本發明藥物組合物，療效好、安全性高；[0014]2)本發明藥物組合物成分簡單，更有利于質量控制，從而保證藥物的療效和安全性。[0015]3)本發明藥物組合物生產工藝簡單、環保且成本低、適合于工業化大生產。[0016]4)現有技術(如CN1660259A)中藥物組合物，由于使用液體(薄荷素油)與固體組方，制劑長期存放容易結塊，存在制劑穩定性問題。本發明采用固體與固體作為原料，在減少藥物用量，提高制劑療效的同時，提高了制劑的穩定性，并且所用原料不但可以來自藥物提取物也可以來自市售或自制的芍藥苷，不但來源廣泛而且成本低廉。【具體實施方式】[0017]下面結合【具體實施方式】，通過藥效學試驗等研究結果對本發明作進一步的詳細描述，但不能理解為對本發明保護內容的進一步限定。[0018]實施例一本發明藥物組合物同CN1660259A所述藥物組合物的藥效學對比實驗[0019]1、實驗材料[0020]KM小鼠，體重18~22g，普通級；動物許可證編號=SCXK(川)2004-15，由四川省醫學科學院提供。[0021]芍藥提取物(按照實施例十三制備)。[0022]對比處方藥物組:生藥白芍:薄荷素油為130:1，(其中白芍提取工藝按照實施例十三制備白芍提取物)；薄荷素油為:批號060113(薄荷醇純度:47.2%，河南許昌華仁制藥有限公司生產)。取上述原料藥(130份白芍制備得到的白芍提取物與1份薄荷素油)經均勻混合后即得。[0023]含有芍藥提取物與薄荷醇的藥物組合物:按照實施例十四制備。[0024]薄荷醇:批號060513，純度99.8%，廣州藥化產品生產。硫酸阿托品注射液:批號051002，規格0.5mg/支，貴州光正制藥有限責任公司生產；易蒙停:批號051017405，規格2mg/粒，6粒/盒，西安楊森制藥有限公司生產；甲硫酸新斯的明注射液:批號050910，規格Img/支，10支/盒，上海信誼金朱藥業有限公司生產；吐溫80:批號20060531，規格500ml/瓶，化學純，天津市博迪化工有限公司生產；活性炭粉末:批號20041027，規格500ml/包，分析純，重慶北碚精細化工廠生產；阿拉伯膠:批號0050517，規格250g/瓶，分析純，天津市科密歐化學試劑開發中心生產。[0025]2、實驗方法[0026]取體重18~22g的昆明小鼠(KM種小鼠)，隨機分為12組，即正常對照組、模型對照組、阿托品組、易蒙停組、芍藥提取物組(按照實施例十三制備)、薄荷醇組、芍藥提取物與薄荷醇6個藥物組合物[其中芍藥提取物(按照實施例十三制備)與薄荷醇的重量比例分別為1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1]組、以及對比處方組，每組12只，雌雄各半。按表1劑量以蒸餾水配制成溶液灌胃給藥(其中阿托品組腹腔注射，10ml/kg)，給藥容量為20ml/kg，每天給藥I次，連續7天。末次給藥前將小鼠禁食16小時，給藥I小時(其中阿托品組腹腔注射30分鐘)后除正常對照組外各組小鼠腹腔注射給予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg,20分鐘后各小鼠以20ml/kg給藥容量給予5%的炭末加10%阿拉伯膠的蒸餾水混懸液，再20分鐘后處死小鼠，打開腹腔，剪取上至幽門下至回盲部的腸管，以腸管的總長度為小腸總長度，以幽門至炭末前沿的距離為藥物在小腸內推進的距離，測量炭末推進長度，計算推進率，比較組間差異。[0027]3、實驗結果[0028]表1藥物組合物對新斯的明致小鼠小腸功能亢進模型的影響[0029]【權利要求】1.一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有芍藥提取物和薄荷醇，其中所述茍藥提取物與薄荷醇的重量配比為2-6:1。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述芍藥提取物與薄荷醇的重量配比為2:1。3.一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有芍藥苷和薄荷醇，其中所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1-3:1-3。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1-2:1-2。5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1:1。6.根據權利要求1至5中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物與藥學上可接受的輔料組成藥物制劑。7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物制劑為口服制劑。8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物制劑為膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑、散劑、口服液、顆粒劑或蜜丸。9.權利要求1-8所述的藥物組合物，其特征在所述腸易激綜合征為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型或腹痛型腸易激綜合征。10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述腸易激綜合征為腹瀉性腸易激綜合征。`【文檔編號】A61P1/00GK103585289SQ201210290272【公開日】2014年2月19日申請日期:2012年8月15日優先權日:2012年8月15日【發明者】柯瀟,高小平,吳建明申請人:四川濟生堂藥業有限公司