納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，由納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液和卡波姆凝膠混合而成，納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠中5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5%；所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液由如下重量份的組分組成：大豆卵磷脂19-202份；Tween801.31-1.35份；三氯甲烷29.66-29.70份；5-氟尿嘧啶38-42份；磷酸鹽緩沖液5.02-5.06份；磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01M。本發明的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，穩定性好，具有透過增生性瘢痕組織，并攜帶有效藥物在瘢痕組織滯留的能力，并且對瘢痕組織的增生有明顯的抑制作用。
【專利說明】納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，以及該傳遞體凝膠的制備方法。
【背景技術】
[0002]瘢痕增生給患者造成了功能、外觀、心理方面的一系列障礙，因此探索合理、有效的治療方案一直是長期以來整形外科醫生的研究方向和目標。藥物治療是瘢痕非手術治療的主要手段，以局部注射和外用涂抹為主。局部注射法因受到藥物毒副作用影響，常限于小劑量和小范圍治療，且由于受藥物的半衰期短等原因，未能在瘢痕局部形成高濃度，效果欠佳，常需反復注射。同時，注射時，因瘢痕組織非常致密堅硬，疼痛劇烈，病人常無法堅持治療。外用涂抹、經皮給藥雖具有使用方便、無痛、長期穩定的給藥速度、較低的藥物毒副作用、可避免胃腸環境對藥效的影響和肝臟的首過效應等優點，但在實際使用中卻因增生性瘢痕特殊的組織結構:增厚的角質層和增生的真皮層而使藥物無法進入瘢痕內，達到有效的治療濃度，從而限制了藥物的治療效果。因此，建立一種能夠容易進入瘢痕組織內，方便安全、在局部能形成有效藥物濃度，可以長期使用的給藥方式是藥物保守治療瘢痕的目標和標準。
【發明內容】
[0003]本發明的一個目的是提供一種納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，以克服現有技術存在的上述缺陷。
[0004]該納米級傳遞體載5-氟尿喃唳凝膠，由納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液和卡波姆凝膠混合而成，納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠中5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為
0.3-0.5% (W/V)；`
[0005]所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液由如下重量份的組分組成:
[0006]大豆卵磷脂19-202份；
[0007]Tween801.31-1.35 份；
[0008]三氯甲烷29.66-29.70 份；
[0009]5-氟尿嘧啶38-42份；
[0010]磷酸鹽緩沖液 5.02-5.06份；
[0011]磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01M。
[0012]所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液優選采用如下方法制備:
[0013](I)將大豆卵磷脂和TweenSO混合后溶解于三氯甲烷中，真空旋轉蒸發15_30min，
然后真空干燥除去痕量三氯甲烷；
[0014](2)將5-氟尿嘧啶溶于磷酸鹽緩沖液中，5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5%(W/V)；
[0015](3)將含有5-氟尿嘧啶的磷酸鹽緩沖液均勻注入上述(I)步驟的混合液中，分散機勻質分散3-10min,水浴超聲20-50min,即得到所述納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液。
[0016]采用超聲步驟，樣品不必加熱到磷脂相變溫度之上，而利用超聲的能量，使大的脂質囊泡逐漸分散成小的脂質囊泡，最終使整個體系中囊泡粒徑趨于均一。環境溫度一般要求室溫即可，最好能保持在25°C，但不能超過30°C以上。
[0017]作為優選方案，步驟(1)中，所述真空旋轉蒸發條件為:溫度38°C -42°C，旋轉速率140rpm-160rpm,壓力-1OOkpa二90kpa,所述真空干燥條件為溫度23 °C -26 °C,壓力-1OOkpa二90kpa。
[0018]作為進一步優選方案,可將得到的納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液通過50nm孔徑聚碳酸酯膜擠出膜片儀，得到納米級納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液，粒徑達到70_100nm。
[0019]所述卡波姆凝膠采用如下方法制備:
[0020]卡波姆3.8-5.0重量份，甘油8.8-11.2重量份，潤濕研磨，加入三乙醇胺7.0-11.2重量份和去離子水104-110重量份，攪拌溶解混勻，用三乙醇胺調PH值到7.35-7.45，然后加入去離子水使卡波姆的質量體積濃度為3-4% (W/V)，室溫靜置，溶脹1.5-2.5h，獲得卡波姆凝膠；所述甘油的質量體積濃度為7-9% (W/V)。
[0021]本發明的另一個目的是提供一種上述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠的制備方法，包括如下步驟:分別 制備納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液和卡波姆凝膠，將兩者混合，配成納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其中5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5% (w/V)。
[0022]各組分均采用常規市售產品，例如5-氟尿嘧啶可采用上海國藥集團化學試劑公司的產品；大豆卵磷脂可采用Invitrogen Biotechnology C0.Ltd.生產的SlOO(PC ≥ 90%)。
[0023]本發明各步驟所采用的設備可采用本領域通用設備，例如但不限于:分散機采用德國ULTRA-TURRAX公司的IKA T18高速分散機；旋轉蒸發采用上海申勝生物技術有限公司生產的R-201旋轉蒸發儀；真空干燥采用DIF-6050真空干燥箱；超聲采用上海弘興超聲電子儀器有限公司CQ2200超聲波清洗器，擠出膜片儀采用加拿大Avestin Inc公司的LiposoFast薄膜擠出儀和擠出膜。
[0024]本發明的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，穩定性好，具有滲透增生性瘢痕組織，并攜帶有效藥物在瘢痕組織滯留的能力。凝膠制劑并不改變傳遞體載5-氟尿嘧啶的表征特性，包括粒徑、形態、包封率；并且增加了儲存穩定性；并且對瘢痕組織的增生有明顯的抑制作用。
【具體實施方式】
[0025]下面給出本發明較佳實施例，以詳細說明本發明的技術方案。
[0026]1、納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液的制備
[0027](I)精確秤取20mg 5-FU溶于5ml PBS溶液中，5-FU終濃度為0.4% (W/V)。
[0028](2)精確秤取200mg大豆卵磷脂S100，將大豆卵磷脂:Tween80以1:6.25 (W/V)溶解于20ml三氯甲燒中，真空旋轉蒸發(4(TC, 150rpm, 20min, -1OOkpa),真空干燥過夜除去痕量三氯甲烷(25°C，-100kpa)。[0029](3)將0.4% (w/v) 5-FU PBS溶液充分溶于(2)中，通過旋轉蒸發儀旋轉混勻(20min, 150rpm),分散機勻質分散5min,隨后超聲30min,形成W/0的5-FU分散在傳遞體內部和外部的混懸液。
[0030](4)將所制備的載5-FU傳遞體懸液通過50nm孔徑聚碳酸酯膜擠出儀以控制傳遞體粒徑大小，制備得納米級載5-FU傳遞體懸液。
[0031]2、納米級傳遞體載5-氟尿喃唳凝膠的制備
[0032](I)按照上述方法制備5-FU傳遞體懸液(秤取40mg 5-FU,其終濃度為0.8% (ff/V))。
[0033](2)精確秤取卡波姆160mg,加入400mg甘油，潤濕研磨，加入三乙醇胺0.25ml,加入去離子水4.2ml，攪拌溶解混勻，用三乙醇胺滴定調PH值7.4，然后加入去離子水定容至5ml，室溫靜置，溶脹2-3h，獲得卡波姆凝膠。卡波姆濃度為3.2% (W/V),甘油濃度為8% (ff/V)。
[0034](3)精確秤取卡波姆凝膠2.5g，混勻于2.5ml納米級載5_FU傳遞體懸液中，即得載5-FU傳遞體凝膠，5-FU終濃度為0.4% (W/V)。
[0035]采用激光粒度儀380zls NICOM (美國)測得納米級傳遞體載5_氟尿嘧啶凝膠的平均粒徑為84.5nm。
[0036]3、兩種傳遞體載5-氟尿嘧啶制劑穩定性實驗:
[0037]分別測定不同存儲溫度和時間下傳遞體懸液和凝膠的粒徑變化，具體結果如表1所示。
[0038]表1不同存儲溫度和時間下傳遞體懸液和凝膠的粒徑變化(單位:nm)
[0039]
【權利要求】
1.一種納米級傳遞體載5-氟尿喃唳凝膠,其特征在于，由納米級傳遞體載5-氟尿喃懸液和卡波姆凝膠混合而成，納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠中5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5% ； 所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液由如下重量份的組分組成: 大豆卵磷脂19-202份； Tween801.31-1.35 份； 三氯甲烷29.66-29.70份； 5-氟尿嘧啶38-42份； 磷酸鹽緩沖液5.02-5.06份； 磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01M0
2.根據權利要求1所述的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液采用如下方法制備: (1)將大豆卵磷脂和TweenSO混合后溶解于三氯甲烷中，真空旋轉蒸發15_30min，然后真空干燥除去痕量三氯甲烷； (2)將5-氟尿嘧啶溶于磷酸鹽緩沖液中，5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5% ； (3)將含有5-氟尿嘧啶的磷酸鹽緩沖液均勻注入上述(I)步驟的混合液中，分散機勻質分散3-10min,水浴超聲20-50min,即得到所述納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液。
3.根據權利要求2所述的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，步驟(1)中，所述真空旋轉蒸發條件為:溫度38°C -42°C，旋轉速率 140rpm-160rpm,壓力-1OOkpa二90kpa,所述真空干燥條件為溫度23 °C -26 V,壓力-1OOkpa二90kpa。
4.根據權利要求2所述的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液粒徑為70-100納米。
5.根據權利要求4所述的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，將得到的納米級傳遞體載5-氟尿喃唳懸液通過50nm孔徑聚碳酸酯膜擠出膜片儀,得到納米級的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液。
6.根據權利要求1所述的納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其特征在于，所述卡波姆凝膠采用如下方法制備:卡波姆3.8-5.0重量份，甘油8.8-11.2重量份，潤濕研磨，加入三乙醇胺7.0-11.2重量份和去離子水104-110重量份，攪拌溶解混勻，用三乙醇胺調PH值到7.35-7.45，然后加入去離子水使卡波姆的質量體積濃度為3_4%，室溫靜置，溶脹1.5-2.5h，獲得卡波姆凝膠；所述甘油的質量體積濃度為7-9%。
7.制備如權利要求1-6任一項所述納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠的方法，其特征在于，包括如下步驟:分別制備納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶懸液和卡波姆凝膠，將兩者混合，配成納米級傳遞體載5-氟尿嘧啶凝膠，其中5-氟尿嘧啶的質量體積濃度為0.3-0.5%。
【文檔編號】A61K31/513GK103655455SQ201210335271
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月11日 優先權日:2012年9月11日
【發明者】章一新 申請人:上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院