一種新型多肽藥物制劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于采用溶劑溶解多肽，然后與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在0～40℃條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為：甲醇、乙醇或丙酮；載體采用寡糖類、氨基酸、空微囊類或與多肽復配的藥物；所述多肽與載體的重量份數比為0.1-1:1。本發明的制備方法簡單，除去了凍干設備和運轉費用，可大大降低制劑的成本，更有利于大規模的工業化生產。
【專利說明】一種新型多肽藥物制劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑【技術領域】，涉及的是一種非冷凍干燥人工合成多肽藥物制劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]自然界中有各種各樣的活性多肽具有特有的生物功能。從化學結構上看都是由氨基酸按特定順序組成。多肽類藥物生物活性強，具有多種代謝和生理調節功能，且易被消化吸收，在醫藥領域中有著廣泛的應用。近年來，多種具有免疫調節、激素調節、抗菌、抗病毒、降血壓和降血脂功能的多肽類藥物相繼進入臨床。多肽和蛋白質類藥物主要以20種天然氨基酸為基本結構單元依序連接而得，代謝物氨基酸為人體生長的基本營養成分，可通過農產品發酵而制備。多肽和蛋白質類藥物本身是人體內源性物質或針對生物體內調控因子研發而得，通過參與，介入，促進或抑制人體內或細菌病毒中生理生化過程而發揮作用，副作用低，藥效高，針對性強，不會蓄積于體內而引起中毒。多肽和蛋白質類藥物是目前醫藥研發領域中最活躍，進展最快的部分，是二十一世紀最有前途的產業之一。目前，提高活性多肽穩定性的方法主要包括(I)溫和的生產條件如對溫度、機械攪拌強度和有機溶劑的選擇，對無菌條件的控制，容器的吸附效應，水分控制，低溫冷藏等。(2)設計正確的處方如PH、緩沖對、電解質；加入適宜穩定劑、凍干保護劑、阻聚劑如非離子表面活性劑、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制備包合物等等。但由于活性多肽在高溫、高溫強光下，易發生構象改變，肽鍵斷裂、氧化、水解等化學變化，導致失活，所以其制劑都是冷凍干燥，屬生化制劑。已有的制備這種制劑的方法是采用真空冷凍干燥，可精確分裝，可保證多肽藥物不被失活。但由于真空冷凍干燥需真空冷凍干燥機，投資大，運轉費用高，使制劑成本高。
【發明內容】
[0003]鑒于以上原因，本發明的目的是為了克服以上不足，提供一種可大大降低成本的人工合成多肽藥物制劑的制備方法。
[0004]為實現上述目的本發明公開如下的技術內容:
一種人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于采用溶劑溶解多肽，然后與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在0~40°C條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為:甲醇、乙醇或丙酮；載體采用寡糖類、氨基酸、空微囊類或與多肽復配的藥物；所述多肽與載體的重量份數比為0.1-1:1。
[0005]本發明所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于寡糖類為左旋糖菇或甘露醇。
[0006]本發明所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于復配藥物為與多肽復配的多潘立酮、孕酮或克羅米芬。
[0007]本發明所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法， 其中所述的干燥劑為P205、CaO或硅膠。
[0008]本發明所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的多肽為九肽、十肽化合物、促性腺素釋放素GnRH-A本發明人工合成多肽藥物制劑的制備方法是將溶劑溶解多肽與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在0~40°C條件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶劑采用甲醇、乙醇或丙酮，載體采用寡糖類或氨基酸或空微囊類或與多肽復配的藥物，干燥劑可采用P2O5、CaO或硅膠等。
[0009]上述的寡糖類采用左旋糖菇或甘露醇。
[0010]上述的復配藥物為與多肽復配的多潘立酮、孕酮、克羅米芬等等。
[0011]本發明的方法是通過低沸點極性溶劑溶解多肽，以可溶于水并對多肽有支承作用的寡糖類或氨基酸類或空微囊類或可與多肽復配的藥物為載體，抽真空干燥得粉劑。其制劑不需凍干機，大大降低了成本。
[0012]本發明的公開的人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其中小肽的吸收大多是被動擴散或載體轉運。對于大分子多肽的完整吸收，水溶性分子可通過水合孔和/或細胞間隙擴散；脂溶性多肽可通過膜脂擴散，高度親脂性的藥物則能通過淋巴系統被吸收；通過內吞或胞飲過程攝取入細胞。親水性大分子多肽的細胞內在化多是通過胞飲作用。研究證實，一些細胞轉運肽可通過非耗能途徑穿過真核細胞的質膜，這些多肽能在細胞內轉運比自身相對分子質量大許多倍的大分子物質。蛋白質多肽類藥物的穩定性和滲透性是影響吸收的兩個主要因素。酶解和非酶解都可引起蛋白質多肽藥物的不穩定性。給藥途徑的不同對藥物的生物利用度和藥理作用具有顯著的影響。
[0013]本發明一個典型的實施例:將甲醇、乙醇或丙酮溶劑溶解十肽化合物促性腺素釋放素GnRH-A多肽，然后與空微囊載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放P2O5干燥劑`，在10°C條件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶劑采用，載體采用寡糖類(左旋糖菇或甘露醇)或氨基酸或空微囊類或與多肽復配的藥物。
[0014]本發明另一個典型的實施例:將甲醇、乙醇或丙酮溶劑溶解十肽化合物促性腺素釋放素GnRH-A多肽，然后與空微囊載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放硅膠干燥劑，在30°C條件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶劑采用，載體多肽復配的藥物(多潘立酮、孕酮或克羅米芬)，
本發明再一個典型的實施例:將乙醇或丙酮溶劑溶解十肽化合物促性腺素釋放素GnRH-A多肽，然后與空微囊載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放硅膠干燥劑，在5°C條件下抽真空干燥，防止多肽降解失活，直到恒重。其中溶劑采用，載體多肽復配的藥物(孕酮或克羅米芬)，
本發明公開的人工合成多肽藥物制劑的制備方法所具有的積極效果在于:
該制備方法操作簡單，除去了凍干設備和運轉費用，可大大降低制劑的成本。更有利于大規模的工業化生產。
【具體實施方式】
[0015]下面結合實施例說明本發明，這里所述實施例的方案，不限制本發明，本領域的專業人員按照本發明的精神可以對其進行改進和變化，所述的這些改進和變化都應視為在本發明的范圍內，本發明的范圍和實質由權利要求來限定。本發明所用到的九肽、十肽化合物、促性腺素釋放素GnRH-A以及與多肽復配的多潘立酮、孕酮或克羅米芬均有市售。
[0016]實施例1:
本實施例1制劑的方法是將九肽、十肽化合物促性腺素釋放素GnRH-A溶于甲醇中，與載體一多潘立酮均勻混合(GnRH-A與多潘立酮按配方比混合，如I: I)將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，其下放干燥劑，30°C，抽真空干燥直到恒重得非冷凍干燥人工合成多肽藥物復配制劑。高效液相色譜測定的含量為99.5%。將制劑注射麥端加拉鯪催產，產卵率>90%。 [0017]實施例2:
將促性腺激素釋放素GnRH-A溶解于甲醇中，加載體左旋糖苷、甘露醇(以GnRH -A20~IOOii g、左旋糖苷3-10mg、甘露醇3-10mg配制)均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，其下放置干燥劑，20 0C，抽真空干燥直到恒重。高效液相色譜測定的含量為99.8%。將制劑注射革胡子鯰，產卵率> 90%。
[0018]實施例3:
將促進腺激素釋放素GnRH-A溶解于甲醇，加入載體氨基酸(賴氨酸、甘氨酸、谷氨酸)(以GnRH-A500~1000ii g，氨基酸10~20mg配制)，將混合液置于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，其下放置干燥劑，15°C，抽真空干燥直到恒重。高效液相色譜測定的含量為99.4%。將此制劑注射于牛，引起發情、排卵。
[0019]實施例4
采用乙醇溶劑溶解九肽多肽，然后與孕酮載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在5°C條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為:甲醇、或丙酮；載體采用寡糖類、氨基酸、空微囊類或與多肽復配的藥物；所述多肽與載體的重量份數比為0.1:1。高效液相色譜測定的含量為99.2%。將制劑注射革胡子鯰，產卵率> 90%。
[0020]實施例5
采用乙醇溶劑溶解促性腺素釋放素GnRH-A，然后與克羅米芬載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在15°C條件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽與載體的重量份數比為0.5:1。高效液相色譜測定的含量為99.7%。
[0021]實施例6
采用乙醇溶劑溶解十肽化合物，然后與多潘立酮載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在25°C條件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽與載體的重量份數比為0.8:1。高效液相色譜測定的含量為99.2%。將制劑注射麥端加拉鯪催產，產卵率>95%。
[0022]實施例7
采用乙醇溶劑溶解促性腺素釋放素GnRH-A，然后與克羅米芬載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在15°C條件下抽真空干燥，直到恒重；所述多肽與載體的重量份數比為1:1。高效液相色譜測定的含量為99.8%。將此制劑注射于牛，引起發情、排卵。
【權利要求】
1.人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于采用溶劑溶解多肽，然后與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在O~40°C條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為:甲醇、乙醇或丙酮；載體采用寡糖類、氨基酸、空微囊類或與多肽復配的藥物；所述多肽與載體的重量份數比為0.1-1:1。
2.權利要求1所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于寡糖類為左旋糖菇或甘露醇。
3.權利要求1所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于復配藥物為與多肽復配的多潘立酮、孕酮或克羅米芬。
4.權利要求1所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其中所述的干燥劑為P205、CaO或硅膠。
5.權利要求1所述人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的多肽為九肽、十肽化合物、促性腺素釋放素GnRH-A。
【文檔編號】A61K47/26GK103656613SQ201210351353
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月20日 優先權日:2012年9月20日
【發明者】郭麗 申請人:天津嘉宏科技有限公司