專利名稱：18種氨基酸的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
復方氨基酸注射液(18AA)是由18種氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具有促進人體蛋白質代謝正常，糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷口愈合的作用。用于大面積燒傷、創傷及嚴重感染等應激狀態下肌肉分解代謝亢進、消化系統功能障礙、營養惡化及免疫功能下降的病人的營養支持，亦用于手術后病人，改善其營養狀態。用于蛋白質攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者。亦用于改善手術后病人的營養狀況。
復方氨基酸注射液(18AA)含有色氨酸、亮氨酸等易氧化氨基酸，因此，該藥物中需要加入抗氧劑，現在市售的復方氨基酸注射液中使用的抗氧劑是亞硫酸鹽。隨著臨床藥學、藥理學和醫學的發展，研究表明，亞硫酸鹽類物質具有一定的毒副作用，亞硫酸鹽可以造成某些維生素的降解，亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶和蛋白質中的雙硫鍵的不可逆反應，亞硫酸鹽與染色體發生交聯反應。因此，世界各國紛紛限制亞硫酸鹽在藥品和食品中的應用，美國等國家限定亞硫酸鹽日攝入量為O. 7mgS02/kg，相當于70公斤的體重的人攝入80mg亞硫酸氫鈉。我國復方氨基酸注射液中叫亞硫酸鈉的用量規定為I. Og/L，而復方氨基酸注射液的臨床用量為500-1000mL/日，因此攝入量遠遠超于安全量，因此，研究新的抗氧劑的復方氨基酸注射液，具有重要意義。
發明內容
基于上述原因，申請人在研究18AA注射液中，通過試驗研究確定采用I-硫代山梨醇，或者采用I-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用(復方氨基酸注射液中含有谷氨酸，谷氨酸在高溫等條件下會轉化成焦谷氨酸，而焦谷氨酸是誘發癌癥的致癌物質)。本發明的目的是在于為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的18種氨基酸的藥物組合物。本發明的目的為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的、安全性更好的18種氨基酸的藥物組合物。本發明的目的是為臨床提供一種能夠抑制谷氨酸轉化成雜質焦谷氨酸的18種氨基酸的藥物組合物。本發明通過下述技術方案實現的。一種復方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO2
8.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，門冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4L 70-1. 90重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 70-12. 90重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 11. 90-12. 10重量份，鹽酸賴氨酸 C6H14N2O2 · HCL 10. 30-10. 40 重量份，纈氨酸 C5H11NO2 8. 60-8. 70 重量份，蘇氨酸 C4H9NO3
5.90-6. 10 重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H20 5. 90-6. 10 重量份，色氨酸 C11H12N2O22. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2 O. 20-0. 30 重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 20-0. 30重量份。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 40重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，異亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸C6H13NO2 11. 76重量份，門冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H1INO2 12. 80重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 *HCL 12. 00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 -HCL 10. 32重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，蘇氨酸C4H9NO3
6.00重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 · HCL · H20 6. 00重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 24重量 份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 25重量份。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。其制備方法可以按照現有技術進行制備，比如專利申請號為201010513639. I或者下述制備方法制備取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入色氨酸，待藥液降溫至45 °C時，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至規定量，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護下將濾液灌裝到非PVC復合共擠膜輸液袋中，封口，115 °C滅菌30分鐘，即得。上述所述的復方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術、嚴重創傷、大面積燒傷引起的嚴重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應用。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為 I : O. 5-0. 8。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I : O. 60。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I O. 70。上述所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I O. 75。上述所述的I-硫代山梨醇是指硫代山梨醇或單硫代山梨醇(《中國藥用輔料》羅明生等主編，化學工業出版社，2006年4月，143頁)下述試驗是在多次試驗基礎上，根據本發明所述的技術方案進行結論性試驗。一、抗氧劑篩選試驗處方脯氨酸C5H9NO2 24. Og,絲氨酸 C3H7NO3 24. Og,丙氨酸 C3H7N0248. Og,異亮氨酸 C6H13NO2 84. 5g，亮氨酸 C6H13NO2 117. 6g，門冬氨酸 C4H7N0460. Og,酪氨酸 C9H11NO3 6. Og,谷氨酸C5H9NO4 18. 0g，苯丙氨酸切11勵2128.(^，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 120. 0g，鹽酸賴氨酸 C6H14N2O2 · HCL103. 2g，纈氨酸 C5H11NO2 86. 4g，蘇氨酸 C4H9NO3 60. Og,鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 60. Og,色氨酸 C11H12N2O2 21. 6g，甲硫氨酸 C15HnN02S54. Og,胱氨酸C6H12N2O4S2 2. 4g，甘氨酸 C2H5NO2 182. 4g，山梨醇 500g，抗氧劑。試驗I組抗氧劑檸檬酸8. Og。試驗2組抗氧劑EDTAO. 8g。試驗3組抗氧劑鹽酸半胱氨酸8. Og。試驗4組抗氧劑檸檬酸O. 8g，鹽酸半胱氨酸8. Og 試驗5組抗氧劑維生素CIO. 0g。試驗6組抗氧劑富馬酸10. Og.試驗7組抗氧劑EDTAO. 8g，，鹽酸半胱氨酸8. 0g。試驗8組抗氧劑I-硫代山梨醇2. 5g。制備方法取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮氣，在水溫70°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時降溫，待藥液降溫至60°C時，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時，加入色氨酸，待藥液降溫至45°C時，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至10000ml，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮氣保護下將濾液灌裝到非PVC復合共擠膜輸液袋中，封口，115 °C滅菌30分鐘，即得40袋，每袋250ml。(每個試驗組40袋)試驗方法將不同試驗組制劑組按照下述質量標準進行檢驗。質量標準復方氨基酸注射液(18AA)制訂依據國家食品藥品監督管理局《國家藥品標準》WS1-XG-002-2011。性狀本品為無色至微黃的澄明液體。檢查pH值應為5. O 7. O (中國藥典2010年版二部附錄VIH)。透光度取本品，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在430nm的波長處測定透光率，不得低于97. 0%。試驗結果見表I。表I抗氧劑篩選結果
權利要求
1.一種復方氨基酸的藥物組合物，其特征在于脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO28.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，門冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 70-1. 90重量份，苯丙氨酸 C9H11NO2 12. 70-12. 90 重量份，鹽酸精氨酸 C6H14N4O2 .HCL 11. 90-12. 10 重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL10. 30-10. 40重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 60-8. 70重量份，蘇氨酸C4H9N035 . 90-6. 10重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 · HCL · H2O 5. 90-6. 10重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2O.20-0. 30重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O.20-0. 30 重量份。
2.根據權利要求I所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO22. 40重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，異亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸(^113勵2 11. 76重量份，門冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 80重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL12. 00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL 10. 32重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，蘇氨酸 C4H9NO3 6. 00 重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 -HCL -H2O 6. 00 重量份，色氨酸 C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2 O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO218. 24重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 25重量份。
3.根據權利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。
4.根據權利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。
5.根據權利要求I或2所述的一種復方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術、嚴重創傷、大面積燒傷引起的嚴重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應用。
6.根據權利要求3所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為I : O. 5-0. 8。
7.根據權利要求6所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I 0.60。
8.根據權利要求6所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : 0.70。
9.根據權利要求6所述的一種復方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : O. 75。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及其制劑，本發明采用1-硫代山梨醇，或者采用1-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用。本發明藥物組合物制備的注射液具有更優秀的質量。
文檔編號A61K31/198GK102861012SQ20121038455
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月12日 優先權日2012年10月12日
發明者杜博 申請人:杜博