包含毒蕈堿性受體拮抗劑和β₂-腎上腺素受體激動劑的藥物產品的制作方法

專利名稱：包含毒蕈堿性受體拮抗劑和β₂-腎上腺素受體激動劑的藥物產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療呼吸系統疾病特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的藥用活性物質的組合。
背景技術：
肺的本質功能要求一種脆弱的結構廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應原(allergen)和致癌物在內的環境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿主因素影響了對這種暴露的響應。對肺的傷害或者感染能夠產生廣泛的呼吸系統的疾病(或者呼吸系統疾病)。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛生重要性。呼吸系統疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、職業性肺部疾病、肺癌、結核、纖維化、塵肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常見的呼吸系統疾病是哮喘。哮喘一般定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀是由間歇性氣流阻塞引起的。其臨床特征為喘鳴(wheezing)、呼吸困難和咳嗽的發作。它是一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴重性似乎一直在增加。據估計在發達國家的人口中，15%的兒童和5%的成人患有哮喘。因此，治療應當針對控制癥狀，以便正常的生活成為可能，與此同時為治療根本性炎癥提供基礎。COPD術語表示能夠干擾正常呼吸的一大類肺病。目前的臨床準則將COPD定義為以不完全可逆的氣流受限(airflow limitation)為特征的病癥。氣流受限通常既是進行性的，又與肺對有害顆粒和氣體的異常炎性響應有關。這類顆粒和氣體的最重要貢獻來源至少在西方世界是吸煙。CCffD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；這類癥狀來源于大量細胞區室(包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞和上皮細胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，導致粘液生成增加以及其它變化。患者的癥狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎能夠引起更頻繁和更嚴重的呼吸系統感染、支氣管變窄和堵塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或者最小支氣管末梢的慢性肺疾病。肺喪失其彈性，因此肺的這些區域變得腫大。這些腫大的區域困住陳腐的氣體，不會有效地與新鮮空氣交換。這導致呼吸困難，并且可能導致對血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統疾病的治療藥物包括β 2-腎上腺素受體激動劑。這些藥物(也稱為β2_激動劑)可用于通過松弛支氣管平滑肌、減少氣道阻塞、減少肺充氣過度和減少呼吸短促來緩解呼吸系統疾病的癥狀。當前在評價中的作為每日一次的β2激動劑的化合物描述在 Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)中。用于治療呼吸系統疾病的另一類治療藥物是毒蕈堿性拮抗劑。毒蕈堿性受體為具有五個家族成員MpM2、M3、M4和M5的G蛋白偶聯受體(GPCR)。在五個毒蕈堿性亞型中，已知三個(M1J2和M3)在人類肺組織上發揮生理效應。副交感神經是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，并通過向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調節氣道緊張性(airway tone)。氣道緊張性在患有呼吸系統病癥諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，且因此已經開發毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑在臨床實踐中通常稱作抗膽堿能類。作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經獲得了廣泛認可，且其用途已深入地闡述在有關文獻中(例如Lee等人，Current Opinion inPharmacology 2001, I, 223-229)。盡管使用β 2腎上腺素受體激動劑或者毒蕈堿性拮抗劑治療可產生重要的益處， 但這些藥物的效能通常遠不能令人滿意。此外，鑒于呼吸系統疾病(諸如哮喘和C0PD)的復雜性，任何一種調節劑可令人滿意地單獨治療這些疾病的情況是不可能的。因此，仍然存在著對于針對呼吸系統疾病諸如COPD和哮喘的新療法的迫切的醫學需要，特別是對具有疾病調節潛能的療法的需要。

發明內容
本發明提供了藥物產品(pharmaceutical product),其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮錨-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_ Min ~ 二環[2. 2. 2]辛燒 X ；(R)-3-[I-(3-氟-苯基)_環庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮知-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-環庚烷羰基氧基)-I-氮鎮.-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮錨-二環[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(I-苯基-環庚烷羰基氧基)_1_氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ；其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為β2_腎上腺素受體激動劑。如果本發明的毒蕈堿性拮抗劑與β 2-腎上腺素受體激動劑作為組合使用，則在治療呼吸系統疾病中可觀察到有益療效。當兩種活性物質同時給藥(要么以單一藥物制劑形式給藥，要么經由分開的藥物制劑給藥)或者經由分開的藥物制劑先后或者分開給藥時，可觀察到有益的效果。本發明的藥物產品可為例如包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分的藥物組合物。可替換地，藥物產品可為例如試劑盒(kit)，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑，和任選的說明書，所述說明書指導對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予所述制劑。在本發明的組合中的第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;·
(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_環庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪_2_基氨基甲酰基甲基)-I-氮I翁-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R) -3-[I- (3-氟-苯基)-環庚烷羰基氧基]-I-(異噁唑_3_基氨基甲酰基甲基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-I-[ (5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-環庚烷羰基氧基)-I-氮I翁-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(I-苯基-環庚烷羰基氧基)_1_氮I翁-二環[2. 2. 2]辛燒X,其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子。具體地，本發明涉及以下內容項I. 一種藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-3-[I-(3_氟-苯基)-環庚燒羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮4翁-二環[2. 2. 2]辛燒X ；(R)-3-[I-(3-氟-苯基)_環庚烷羰基氧基]-1-(異噁唑_3_基氨基甲酰基甲基)_1_ MIji - 二環[2. 2. 2]辛燒 X ；(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ;
(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1_苯基-環庚烷羰基氧基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ； (R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3- (I-苯基-環庚烷羰基氧基)_1_氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ；其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為β2_腎上腺素受體激動劑。項2.項I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為2，5-二氯苯磺酸鹽或者I-羥基萘-2-磺酸鹽。項3.項I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為I-羥基·萘-2-橫酸鹽。項4.項I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為氫溴酸鹽。項5.項I至4中任一項的藥物產品，其中β 2-腎上腺素受體激動劑為福莫特羅。項6.項I至4中任一項的藥物產品，其中β 2-腎上腺素受體激動劑選自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺，N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3_ [2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酸胺，和7_[ (IR) _2_ ({2_[ (3_ {[2_ (2_氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮，或者它們的藥用鹽。項7.項I至4中任一項的藥物產品，其中β2_腎上腺素受體激動劑為N-環己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β _氨基丙酰胺或者其藥用鹽。項8.項I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮春翁-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽。項9.項I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其藥用鹽。項10.項I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為茚達特羅。
項11.項I至10中任一項的藥物產品在制備用于治療治療呼吸系統疾病的藥物中的用途。項12.項11的用途，其中呼吸系統疾病為慢性阻塞性肺病。
項13.治療呼吸系統疾病的方法，其中所述方法包括對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予(a) 一(治療有效)劑量的第一活性成分，其為如在項I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑；和(b) 一 (治療有效)劑量的第二活性成分，其為β 2-腎上腺素受體激動劑。項14. 一種試劑盒，其包含第一活性成分的制劑，所述第一活性成分為如在項I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，和第二活性成分的制劑，所述第二活性成分為β 2-腎上腺素受體激動劑，以及任選地說明書，所述說明書指導對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予所述制劑。項15. —種藥物組合物，其包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為如在項I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及所述第二活性成分為β 2-腎上腺素受體激動劑。本發明的毒蕈堿性拮抗劑為在同時待審的申請PCT/GB2007/004350 (W02008/059245)中所述的新類型化合物中選擇的成員，它們顯示了對M3受體的高效能。基于在實施例中描繪的結構以及根據Cahn-Ingold-Prelog system指明的立體化學，毒蕈堿性拮抗劑的命名為經Beilstein Autonom 2000naming package產生的IUPAC命名，由MDL Information Systems Inc.提供。例如，命名(R)-3-(I-苯基-環庚燒羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷由如下結構產生
權利要求
1.一種藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為選自下述的毒蕈堿性拮抗劑 (R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮& - 二環[2. 2. 2]辛烷 X ; (R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(噠嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ; (R) -3-[I- (3-氟-苯基)-環庚烷羰基氧基]-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-[l-(3-氟-苯基)-環庚烷羰基氧基]-1-(異嵊唑-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛燒X ； (R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷 X ; (R)-l_[(5-氟-卩比啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-1-氮銪-二環[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮鎮-二環[2. 2. 2]辛烷X ;和 (R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-氮錯-二環[2. 2. 2]辛燒X ； 其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為β2_腎上腺素受體激動劑。
2.權利要求I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為2，5-二氯苯磺酸鹽或者I-羥基萘-2-磺酸鹽。
3.權利要求I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為I-羥基萘-2-橫酸鹽。
4.權利要求I的藥物產品，其中第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為氫溴酸鹽。
5.權利要求I至4中任一項的藥物產品，其中β2_腎上腺素受體激動劑為福莫特羅。
6.權利要求I至4中任一項的藥物產品，其中β2-腎上腺素受體激動劑選自 N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺， N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3_ [2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，和 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-輕基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮，或者它們的藥用鹽。
7.權利要求I至4中任一項的藥物產品，其中β2-腎上腺素受體激動劑為N-環己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β _氨基丙酰胺或者其藥用鹽。
8.權利要求I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮I翁-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其藥用鹽。
9.權利要求I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮錯-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為N-環己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其藥用鹽。
10.權利要求I的藥物產品，其包含第一活性成分和第二活性成分的組合，所述第一活性成分為(R) -3-(1-苯基-環庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮孝含-二環[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的藥用陰離子，以及所述第二活性成分為茚達特羅。
11.權利要求I至10中任一項的藥物產品在制備用于治療治療呼吸系統疾病的藥物中的用途。
12.權利要求11的用途，其中呼吸系統疾病為慢性阻塞性肺病。
13.治療呼吸系統疾病的方法，其中所述方法包括對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予 (a)一(治療有效)劑量的第一活性成分，其為如在權利要求I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑；和 (b)一(治療有效)劑量的第二活性成分，其為β2-腎上腺素受體激動劑。
14.一種試劑盒，其包含 第一活性成分的制劑，所述第一活性成分為如在權利要求I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，和 第二活性成分的制劑，所述第二活性成分為β 2-腎上腺素受體激動劑，以及任選地 說明書，所述說明書指導對有所述需要的患者同時、先后或者分開給予所述制劑。
15.一種藥物組合物，其包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為如在權利要求I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及所述第二活性成分為β 2-腎上腺素受體激動劑。
16.藥物組合物在制備治療呼吸系統疾病的藥物中的用途，所述藥物組合物包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為如在權利要求I至4中任一項定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及所述第二活性成分為β2_腎上腺素受體激動劑。
全文摘要
本發明提供了用于治療呼吸系統疾病諸如慢性阻塞性肺病和哮喘的藥物產品、試劑盒或者組合物，所述藥物產品、試劑盒或者組合物包含第一活性成分和第二活性成分，其中第一活性成分為選擇的毒蕈堿性受體拮抗劑，以及第二活性成分為β2-腎上腺素受體激動劑。
文檔編號A61K45/06GK102908624SQ20121045203
公開日2013年2月6日 申請日期2009年5月12日 優先權日2008年5月13日
發明者理查德.布爾, 羅南.福特, 安德魯.馬瑟, 安東尼奧.梅特, 凱瑟琳.威利 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 帕爾梅根治療(協同)有限公司