一種一價銅金屬配合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明屬化學藥物領域，涉及金屬配合物類抗癌藥物，具體涉及一價銅金屬配合物及其制備方法和用途，本發明的一價銅配合物二[二乙基二硫代氨基甲酸合銅（I）]，經細胞和動物抗腫瘤實驗，結果證實，所述的一價銅配合物對腫瘤細胞SW1990,BXPC3、PANC-1均有顯著的抑制作用；動物實驗結果證實，所述的一價銅配合物在安全劑量范圍內能有效抑制動物移植瘤的生長。本發明的一價銅配合物水溶性好，具有更高的抗腫瘤活性。可進一步制備臨床腫瘤治療藥物，尤其是制備治療惡性腫瘤藥物。
【專利說明】一種一價銅金屬配合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬化學藥物領域，涉及金屬配合物類抗癌藥物，具體涉及一價銅金屬配合物及其制備方法和用途，尤其是該一價銅金屬配合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]腫瘤的藥物治療是目前治療惡性腫瘤的三大基本方法之一。現有技術公開了金屬配合物順式二氯二氨合鉬(簡稱順鉬)自1969年盧森堡通過實驗確定具有抗腫瘤活性，1978年被批準應用于臨床治療睪丸腫瘤和卵巢癌，現已成為世界上治療癌癥應用最為廣泛的3種藥物之一。順鉬的成功應用引起廣大科學家對鉬類金屬配合物類抗癌藥物的極大關注，并研究取得一系列研究成果，如，先后研發出卡鉬、奧沙利鉬、洛鉬等藥物，并且大約有30多種金屬鉬配合物正處于臨床實驗階段。實踐顯示，順鉬類抗腫瘤藥物成功地應用于臨床，特別是對臨床上占絕大多數、且治療效果和預后差的實體瘤，如卵巢癌、睪丸癌、肺癌、胃癌等有較好的療效。研究表明，金屬銅廣泛存在于生命體系中，其具有特殊的生物活性，由于鉬類配合物的嚴重毒性和耐藥性，以及銅配合物的良好抗腫瘤活性，金屬銅配合物漸成為抗腫瘤配合物的研究重點。研究發現，苯乙酮縮氨基硫脲與金屬銅(II)形成二齒配合物，對小鼠移植性腫瘤S180腹水癌細胞生長有良好的抑制作用；當表阿霉素、絲裂霉素C與銅配合物聯合作用時，對HeLa_S3人宮頸癌細胞的生長有顯著的協同抑制作用；銅和丙二酸衍生物的配合物與表阿霉素、順鉬聯用對人乳腺癌和宮頸癌細胞的生長也有明顯的協同抑制作用。
[0003]據報道，美國FDA批準用于戒酒的藥物雙硫侖(Disulfiram，DSF)，可以與二價銅離子形成具有抗腫瘤效應的配合物，其作用機制是雙硫侖銅(II)配合物可以抑制蛋白酶體活性，阻止蛋白酶體的降解，從而阻止腫瘤細胞增殖。研究還顯示，腫瘤細胞對蛋白酶體抑制劑非常敏感，正常細胞對 此則不敏感，蛋白酶體抑制劑對腫瘤細胞的抑制作用具有選擇性。雖然銅與雙硫侖直接結合形成的配合物可以抑制蛋白酶體活性導致腫瘤細胞凋亡，但其仍存在水溶性差，生物效價低等缺陷。二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)具有與雙硫侖類似的化學基團，也可以與銅離子發生配合反應，這正是工業領域將DDTC用作檢測銅含量和醫學臨床將DDTC用作驅銅劑的化學基礎，但DDTC-Cu ( II )水溶性仍然很差，迄今，尚未見將其用于腫瘤臨床治療研究的報道。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種可用于臨床腫瘤治療的一價銅雙核金屬配合物及其制備方法。本發明的一價銅雙核金屬配合物，溶于水后在有效濃度范圍內形成穩定的水溶液，其生物利用度高，抗腫瘤效應強，可進一步制備抗腫瘤藥物。
[0005]更具體的，本發明提供了一種可用于臨床腫瘤治療的一價銅雙核金屬配合物，其特征在于，所述的金屬配合物為式(I)結構的一價銅配合物二 [ 二乙基二硫代氨基甲酸合銅(I)]其分子式為[C4H10NS2Cu]2。
【權利要求】
1.式(I)結構的一價銅配合物二[二乙基二硫代氨基甲酸合銅(I)]，其分子式為[C4H10NS2Cu] 2，
2.按權利要求1所述的一價銅配合物二[二乙基二硫代氨基甲酸合銅(I)]的制備方法，其特征在于，其包括:將配體二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)和水溶性二價銅鹽如氯化銅(CuCl2)或硫酸銅(CuSO4),還原劑亞硫酸鈉(Na2S03)或亞硫酸氫鈉(NaHS03)按摩爾比:DDTC:Na2S03:CuC12=2:1:2,加入水中，在水溶液中合成二 [ 二乙基二硫代氨基甲酸合銅(I)]金屬配合物，化學反應過程如式2所示，
3.權利要求1的一價銅配合物二[ 二乙基二硫代氨基甲酸合銅(I)]在制備治療腫瘤藥物中的用途。
4.按權利要求3所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是惡性腫瘤。
5.按權利要求3所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是人胰腺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103588687SQ201210476610
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年11月21日 優先權日:2012年11月21日
【發明者】韓盡斌, 劉魯明 申請人:復旦大學附屬腫瘤醫院