包含異噁唑啉活性劑的殺寄生物組合物，其方法和用途
【專利摘要】本發明涉及用于抗擊動物中的外源寄生物和內源寄生物的局部組合物，包含至少一種異噁唑啉活性劑和藥學上可接受的載體，任選與之組合的一種或多種額外的活性劑。本發明也提供用于根除、防治和預防動物中的寄生物感染和侵染的經改善的方法，包括將本發明的組合物給藥至有需要的動物。
【專利說明】包含異噁唑啉活性劑的殺寄生物組合物，其方法和用途
[0001]與有關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年9月12日提交的U.S.臨時申請N0.61/533，308的優先權的權益,通過援引將其全部并入本文。
發明領域
[0003]本發明提供局部獸醫學組合物，包含用來防治動物中的外源寄生物和內源寄生物的至少一種異噁唑啉活性劑；這些組合物抵抗外源寄生物和/或內源寄生物的用途，和用于預防或處理動物中的寄生物感染和侵染方法。
[0004]發明背景
[0005]動物比如哺乳動物和鳥類常常易受寄生物侵染/感染。這些寄生物可以是外源寄生物比如昆蟲，和內源寄生物比如絲蟲和其它蠕蟲。馴養動物比如貓和狗常常受下述外源寄生物中的一種或多種所侵染:
[0006]-蚤(例如柿首蚤屬(Ctenocephalidesspp.),比如貓柿首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
[0007]-蝶(例如扇頭蝶 屬(Rhipicephalusspp.)，硬蝶屬(Ixodes spp.)，革蝶屬(Dermacentor spp.),花蝶屬(Amblyoma spp.),等)；
[0008]-螨(例如螺形螨屬(Demodexspp.),擠螨屬(Sarcoptes spp.),耳螨屬(Otodectes spp.)，等)；
[0009]-風(例如嚼風屬(Trichodectesspp.)，姬螯螨屬(Cheyletiella spp.),Lignonathus spp.等)；
[0010]-蚊(伊蚊屬(Aedesspp.),庫蚊屬(Culux spp.),按蚊屬(Anopheles spp.)等)；和
[0011]-蜆(黑角蜆屬(Hematobiaspp.),家蜆屬(Musca spp.),螫蜆屬(Stomoxysspp.)，皮妮屬(Dematobia spp.)，Coclyomia spp.等)。
[0012]蚤是特別的問題，原因是它們不僅不利地影響動物或人類的健康，還導致大量心理壓力。此外，蚤也是動物和人類中的病原物比如狗絳蟲(Dipylidium caninum)的媒介。
[0013]類似地，蜱也危害動物或人類的身體和心理健康。然而，與蜱有關的最嚴重的問題是它們同時是人類和動物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋體病(由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴貝西蟲病(或者由巴貝蟲屬(Babesia spp.)引起的梨衆蟲病)和立克次體病(也稱為Rocky Mountain斑點熱)。蝶也釋放導致宿主炎癥或麻痹的毒素。有時候，這些毒素對宿主是致命的。
[0014]類似地，家畜也易受寄生物侵染。例如，牛受許多寄生蟲影響。家畜中很流行的寄生物是扇頭蝶屬(Rhipicephalus)的蝶,特別是種類微小牛蝶(牛蝶)、decoloratus和具環牛蝶的那些。蝶比如微小扇頭蝶(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蝶(BoophilusmiCToplus))是特別難以防治的，原因是它們生活在放牧家畜的牧場。該類蜱被認為是單個宿主類蜱，其未成熟和成蟲階段均在一只動物上度過，隨后雌蜱充血并從宿主脫落以在環境中產卵。蜱的生命循環是大約3至4周。除了牛之外，還可以在水牛、馬、驢、山羊、綿羊、鹿、豬和狗上發現微小扇頭蝶(Rhipicephalus microplus)侵染。動物上的沉重蝶負擔能夠降低產量并損害皮毛，以及傳播疾病比如由原生動物寄生物引起的巴貝西蟲病(〃牛熱病")和無形體病。
[0015]動物和人類也罹患內寄生物感染包括例如蠕蟲病，其最頻繁地由一類歸為絳蟲(條蟲)、線蟲(蛔蟲)和吸蟲(trematodes)(扁蟲或吸蟲(flukes))的寄生蟲引起。這些寄生物不利地影響動物的營養并導致豬、羊、馬和牛的嚴重經濟損失，還影響家畜和家禽。動物和人類胃腸道中存在的其它寄生物包括鉤口線蟲屬(Ancylostoma)，板口線蟲屬(Necator),蛔蟲屬(Ascaris),類圓線蟲屬(Strongyloides),毛線蟲屬(Trichinella),毛細線蟲屬(Capillaria),弓蛔蟲屬(Toxocara),弓蛔線蟲屬(Toxascaris),鞭蟲屬(Trichiris),蟯蟲屬(Enterobius)和血液或其它組織和器官存在的寄生物比如絲蟲和類圓線蟲屬，弓蛔蟲屬(Toxocara)和毛線蟲屬(Trichinella)的腸外階段。
[0016]最近，含異噁唑和異噁唑啉的化合物已經展示有效地對抗危害動物的寄生物。例如，US2010/0234219A1 (DuPont)公開根據下式(I)的異噁唑啉化合物，其對外源寄生物和/或內源寄生物有活性。
[0017]
【權利要求】
1.用于處理或預防動物中的寄生物感染或侵染的局部獸醫學組合物，包含: a)至少一種式(I)的異噁唑啉活性劑:
2.權利要求1的局部獸醫學組合物，其中: W是O; R4是H或C1-C6烷基；
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3 ；
A1，A2，A3，A4，A5 和 A6 各自是 CH ; R1是C1-C6烷基，各自任選用獨立選自R6的一個或多個取代基取代； R6是鹵素或C1-C6烷基；和 B1，B2和B3獨立地是CH，C-鹵素，C-C1-C6烷基，C-C1-C6鹵代烷基或C-C1-C6烷氧基。
3.權利要求1的局部獸醫學組合物，其中: W是O ;
R1 是 CF3 ；
B2 是 CH ; B1是氯；
B3 是 CF3 ；
A1，A2，A3，A4，A5 和 A6 各自是 CH ;R4是H;并且
R5 是-CH2C (O) NHCH2CF3。
4.權利要求1的局部獸醫學組合物，其中所述藥學上可接受的載體包含二羧酸的二酯，二醇酯，二醇醚，脂肪酸酯，聚乙二醇，或聚乙二醇酯，油，醇，甘油酯，甘油醚，丙二醇，乙二醇，二醇碳酸酯，異山梨醇二甲基醚，N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
5.權利要求4的局部獸醫學組合物，其中所述二羧酸的二酯是C6-C16二羧酸的二酯。
6.局部獸醫學權利要求5的組合物，其中所述C6-C16二羧酸的二酯是癸二酸二乙酯或己二酸二異丙酯。
7.權利要求4的局部獸醫學組合物，其中所述藥學上可接受的載體包含二羧酸的二酯的混合物和丙二醇酯，脂肪酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇，油，C6-C20長鏈脂族醇，C1-Ci^?，二醇醚或其組合。
8.權利要求4的局部獸醫學組合物，其中所述藥學上可接受的載體包含二羧酸的二酯的混合物且還包含蔗糖和乙酸和異丁酸的混合酯，低熔點蠟，硬脂肪或環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚合物或其組合。
9.權利要求4的局部獸醫學組合物，其中所述藥學上可接受的載體包含異山梨醇二甲基醚，環亞甲基甘油醚，碳酸亞丙酯，三乙酸甘油酯，二甘醇一乙基醚，聚乙二醇400或芐醇或其混合物。
10.權利要求1至9中任一項的局部獸醫學組合物，還包含至少一種第二活性劑。
11.局部獸醫學權利要求10的組合物，其中所述至少一種第二活性劑是昆蟲生長調節劑，新煙堿類或除蟲菌素或米爾倍霉素。
12.權利要求11的局部獸醫學組合物，其中所述異噁唑啉活性劑是.4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氫-5-(三氟甲基)_3_異噁唑基]-N- [2-氧代-2-[ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺且所述新煙堿類是烯啶蟲胺。
13.權利要求11的局部獸醫學組合物，其中所述至少一種第二活性劑是昆蟲生長調節劑。
14.權利要求13的局部獸醫學組合物，其中所述昆蟲生長調節劑是(S)-烯蟲酯，吡丙醚，烯蟲乙酯，滅蠅胺，啶蜱脲，虱螨脲或氟酰脲。
15.權利要求11的局部獸醫學組合物，其中所述除蟲菌素或米爾倍霉素是依立諾克丁，依維菌素，司拉克丁，彌拜菌素，米爾倍霉素D，米爾倍霉素肟，或莫昔克丁。
16.權利要求10的局部獸醫學組合物，其中所述至少一種第二活性劑是驅蟲劑活性劑，選自噻苯唑，奧苯達唑，甲苯咪唑，芬苯達唑，奧芬達唑，阿苯達唑，三氯苯達唑，非班太爾，左旋咪唑，噻嘧啶，莫侖太爾，吡喹酮，氯生太爾，氯舒隆，氨基乙腈活性劑，或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性劑。
17.權利要求1的局部獸醫學組合物，其中所述組合物是點注組合物。
18.權利要求1的局部獸醫學組合物，其中所述組合物是澆注組合物。
19.用于處理或預防動物中的寄生物侵染或感染的方法，包括向動物給藥有效量的權利要求I的局部獸醫學組合物。
20.權利要求19的方法，其中所述異噁唑啉是4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]_4，5- 二氫-5-(三氟甲基)-3-異噁唑基]-N- [2-氧代-2- [ (2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]_1_萘甲酰胺。
21.權利要求1中的式(I)的異噁唑啉的用途，其用于制備用來處理或保護動物抵抗寄生物的局部獸 醫學組合物。
【文檔編號】A61P33/00GK103957701SQ201280051631
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月12日 優先權日:2011年9月12日
【發明者】M·D·索爾, J·K·羅森特爾, J·佩特, N·舒布, M·泰伊瓦尼-穆特瓦尼, C·別蘭斯基 申請人:梅里亞有限公司