E-選擇蛋白拮抗劑化合物、組合物及使用方法
【專利摘要】本發明提供使用E-選擇蛋白拮抗劑治療和預防疾病和病癥的方法和組合物，所述疾病和病癥可通過抑制E-選擇蛋白與E-選擇蛋白配體結合進行治療。本文描述了包括例如擬糖化合物、抗體、適體和肽的E-選擇蛋白拮抗劑，其可用于治療癌癥、及治療和預防轉移、抑制癌細胞向骨髓中浸潤、減少或抑制癌細胞與包括骨髓中的細胞的內皮細胞的粘附及抑制血栓形成的方法中。這些E-選擇蛋白拮抗劑具有以下通式(Ia)。
【專利說明】E-選擇蛋白拮抗劑化合物、組合物及使用方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請根據35U.S.C.§ 119(e)要求2011年12月22日提交的美國臨時申請Νο.61/579，646、2012年I月5日提交的美國臨時申請N0.61/583，547、2012年9月21日提交的美國臨時申請N0.61/704，399和2012年9月21日提交的美國臨時申請N0.61/704，424的權益，這些臨時申請請通過引用整體并入本文。
[0003]背景
技術背景
[0004]本文描述了作為E-選擇蛋白拮抗劑并可用作治療劑的藥劑及其組合物。本文描述了這些E-選擇蛋白拮抗劑用于治療和預防與E-選擇蛋白活性相關的疾病、病癥和疾患的方法和用途。
[0005]相關技術描述
[0006]諸如自身免疫性疾病和炎性疾病、休克和再灌注損傷的許多病理學病狀涉及白細胞的異常粘附。當選擇蛋白介導的細胞粘附發生異常粘附時，可導致組織損而非修復。選擇蛋白包括三種細胞粘附分子，其在白細胞歸巢中具有已經清楚定性的作用。在炎癥或損傷部位處通過內皮細胞表達E-選擇蛋白(內皮選擇蛋白)和P-選擇蛋白(血小板選擇蛋白)。近期研究已表明癌細胞是免疫刺激的并與選擇蛋白相互作用以外滲和轉移(參見，如 Gout 等,Clin.Exp.Metastasis25:335-344 (2008) ；Kannagi等,Cancer Sc1.95:377 -84(2004) ；ffitz,Tmmunol.Lett.104:89-93(2006) ；Brodt 等,Int.J.Cancer71:612-19(1997)) o
[0007]如果在癌癥已移動到原發部位之外的部位之前進行治療，則許多癌癥具有高度可治療性。然而，通常一旦癌癥已經擴散到原發部位之外，治療選項就會受到限制且存活統計值顯著下降。例如，當檢測到結腸直腸癌處于局部階段(即限于結腸或直腸)時，超過90%的那些患者被診斷可存活多于五年。相反地，當結腸直腸癌已擴散至遠端部位(即從原發部位轉移至遠端部位)時，那些診斷的患者的五年存活率顯著下降到僅有11%。
[0008]根據2012年估計的發病率，最常見的癌癥類型包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、腎癌、甲狀腺癌、白血病、子宮內膜癌及胰腺癌。預期發病率最高的癌癥是前列腺癌癥，在2012年美國預期有240，000例新發病例，而預期發病率最低的癌癥是胰腺癌，在2012年預期有大約44，000例新發病例。
[0009]最高的死亡率發生于患有肺癌的患者。在2012年，預期超過160，000名患者死于疾病。盡管投入了龐大的財政資源和人力資源，但癌癥諸如結腸直腸癌仍然是主要死因之一。在感染男性和女性的癌癥中，結腸直腸癌是美國癌癥相關的死亡的第二大主要原因。在過去的幾年中，每年有超過50，000名患有結腸直腸癌的患者死亡。
[0010]最常見的四種血液癌是急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病和其它血液、骨髓和淋巴系統的癌癥對成人的影響是對兒童影響的10倍；然而，白血病是最常見的兒童癌癥，并且75%的兒童白血病是ALL。AML是成人中最常見的白血病。每年診斷出大約47，000例新病例，并且每年大約有23，500人死于白血病。
[0011]癌癥治療劑可有促成內皮損傷，這繼而引起靜脈血栓栓塞(VTE)。使個體易患VTE的其它的風險因素包括停滯或內皮損傷(如由于存在的靜脈裝置所產生；主要創傷或損傷)、醫學狀況(如惡性腫瘤、懷孕、心血管狀況或事件)、其它藥物諸如激素的施用及血栓形成傾向。體內血流堵塞剝奪了組織的氧氣，并導致組織損害、破壞或壞死。血栓和栓塞可卡在血管中，并阻斷血流。在美國，每年診斷出大約900，000例VTE (包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))，并且約300，000例致死(Heit等，Blood 2005 ;106(摘要))。當紅細胞和纖維蛋白，且在較小的程度上血小板和白細胞在完整的血管內形成團塊時，靜脈血栓形成發生。通常，當血栓或血栓的一部分從脈壁上分離并卡在肺動脈時，肺栓塞發生。因為VTE的跡象和癥狀是非特異性的且難以診斷，因此VTE確切的發病率是未知的，但年發病率可為 0.1-0.2 % (參見，如 Anderson 等,Arch.1ntern.Med.151:933-38 (1991)；Silverstein 等,Arch.1ntern.Med.158:585-93(1998))。
[0012]概述
[0013]簡而言之，本文提供作為E-選擇蛋白拮抗劑的藥劑、包含所述藥劑的組合物及使用所述藥劑的方法。這些藥劑用于治療和預防可通過抑制E-選擇蛋白與E-選擇蛋白配體結合而治療的疾病和病癥，所述疾病和病癥是本文描述的諸如癌癥、轉移及血栓形成等。在某些實施方案中，提供作為E-選擇蛋白拮抗劑的擬糖化合物。本文公開以下實施方案。
[0014]在一個實施方案中，本文提供具有下式⑴的化合物(其為擬糖化合物(glycomimetic compound)):
[0015]
【權利要求】
1.一種具有式(I)的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中(a)R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8鹵代烷基；(b) R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8鹵代烷基；(c) R1、R3、R6、R7和R8的至少兩者是C1-C8鹵代烷基；(d) R2是連接子-非擬糖部分；或(e) R1、R3、R6、R7和R8的至少一者是C1-C8鹵代烷基且R2是連接子-非擬糖部分。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中每個C1-C8鹵代烷基獨立地選自-CH2XXH2- (CH2) m-CH2X,CHX2、-CH2- (CH2) m-CHX2、-CX3 和-CH2- (CH2) m-CX3,其中 m 是 0-6 且X 是 F、Cl、Br 或 I。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中至少一個X是F。
5.根據權利要求3所述的化合物，其中至少一AC1-C8鹵代烷基是-ch2x、-chx2*-cx3。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中X是F。
7.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R4是-OH或其中Z1和Z2各自為C1-C8烷基的NZ1Z2q
8.根據權利要求7所述的化合物，其中Z1和Z2各自為-CH3。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R7是-CH20H、C1-C8烷基或C1-C8鹵代烷基。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中R7是-CH2OH或-CHF2。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R3是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或環丙基。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中R3是甲基或三氟甲基。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中R8是C1-C8烷基或C1-C8鹵代烷基。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中R8是甲基或三氟甲基。
15.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中R6是-OH。
16.根據權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中R5是環己基。
17.根據權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R1是C1-C8烷基或C1-C8鹵代烷基。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中R1是乙基或_CHF2。
19.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)結構:
20.根據權利要求19所述的化合物，其中鹵代基是F。
21.根據權利要求19或權利要求20所述的化合物，其中R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2 或-CH2CF3。
22.根據權利要求19-21中任一項所述的化合物，其中R3是-CH3、-CH2F、-CHF2或_CF3。
23.根據權利要求19-22中任一項所述的化合物，其中R4是-OH或-N(CH3)2。
24.根據權利要求19-23中任一項所述的化合物，其中R7是-CH20H、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
25.根據權利要求19-24中任一項所述的化合物，其中R8是-CH3、-CH2F、-CHF2或_CF3。
26.根據權利要求1-25中任一項所述的化合物，其中R2是連接子-非擬糖部分，并且其中所述非擬糖部分包括聚乙二醇。
27.根據權利要求26所述的化合物，其具有下式:
28.根據權利要求27所述的化合物，其中η是4、8、12、16、20、24或28。
29.根據權利要求28所述的化合物，其具有下式之一:
30.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是連接子-非擬糖部分，并且所述化合物具有下式之一:
31.根據權利要求1或權利要求14所述的化合物，其具有下式之一:
32.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式之一:
33.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-32中任一項所述的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
34.一種治療或預防受試者的癌細胞轉移的方法，其包括向所述受試者施用根據權利要求33所述的藥物組合物。
35.一種治療或預防受試者的癌細胞轉移的方法，其包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)藥學上可接受的賦形劑，和(b)能夠與根據權利要求1-32中任一項所述的化合物競爭結合E-選擇蛋白的藥劑；其中所述藥劑是抗體、多肽、肽或適體。
36.一種抑制受試者的癌細胞向骨髓中浸潤的方法，其包括向所述受試者施用根據權利要求33所述的藥物組合物。
37.一種抑制受試者的癌細胞向骨髓中浸潤的方法，其包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和能夠與根據權利要求1-32中任一項所述的化合物競爭結合E-選擇蛋白的藥劑；其中所述藥劑是抗體、多肽、肽或適體。
38.一種抑制表達E-選擇蛋白配體的腫瘤細胞與表達E-選擇蛋白的內皮細胞粘附的方法，所述方法包括使所述內皮細胞與包含(a)藥學上可接受的賦形劑和(b)根據權利要求1-32中任一項所述的化合物的藥物組合物接觸，使所述化合物與存在于所述內皮細胞上的E-選擇蛋白相互作用，從而抑制所述腫瘤細胞與所述內皮細胞結合。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述內皮細胞存在于所述骨髓中。
40.一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向所述受試者施用(a)根據權利要求33所述的藥物組合物和(b) (i)化學療法和(ii)放射療法中的至少一者。
41.一種治療或預防受試者的血栓形成的方法，其包括向所述受試者施用根據權利要求33所述的藥物組合物。
42.一種治療或預防受試者的血栓形成的方法，其包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)藥學上可接受的賦形劑和(b)能夠與根據權利要求1-32中任一項所述的化合物競爭結合E-選擇蛋白的藥劑，其中所述藥劑是抗體、多肽、肽或適體。
43.一種增強受試者的造血干細胞存活的方法，其包括向所述受試者施用根據權利要求33所述的藥物組合物。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述受試者已接受或將接受化學療法或者放射療法或者化學療法和放射療法兩者。
45.一種增強受試者造血干細胞存活的方法，其包括向所述受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)藥學上可接受的賦形劑和(b)能夠與根據權利要求1-32中任一項所述的化合物競爭結合E-選擇蛋白的藥劑；其中所述藥劑是抗體、多肽、肽或適體。
46.根據權利要求45所述的方法，其中所述受試者已接受或將接受化學療法或者放射療法或者化學療法和 放射療法兩者。
47.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物的在制備用于治療或預防癌細胞轉移的藥劑中的用途。
48.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物在制備用于與化學療法或者放射療法或者化學療法和放射療法兩者聯合來治療癌癥的藥劑中的用途。
49.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物在制備用于治療或預防血栓形成的藥劑中的用途。
50.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物在制備用于抑制癌細胞向骨髓中浸潤的藥劑中的用途。
51.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物在制備用于抑制表達E-選擇蛋白配體的腫瘤細胞與表達E-選擇蛋白的內皮細胞粘附的藥劑中的用途。
52.根據權利要求1-32中任一項所述的化合物在制備用于增強造血干細胞存活的藥劑中的用途。
【文檔編號】A61K31/7034GK104039805SQ201280063074
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2011年12月22日
【發明者】約翰·L·麥格納尼, 阿朗·K·薩卡, 白明吉, 弗蘭克·E·安德森三世, 李艷紅 申請人:糖模擬物有限公司