噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及藥物化合物領域，更具體而言，涉及一種新型噁唑烷酮類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，其制備方法及其作為藥物中生物活性物質的用途。本發明的化合物具有很強的抗凝活性，而且其不影響凝血酶的活性，有可能降低出血的風險。藥代實驗證明，本發明化合物還具有理想的代謝特征，口服生物利用度遠遠優于陽性對照藥物利伐沙班。
【專利說明】噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化合物領域，更具體而言，涉及一種新型噁唑烷酮類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，其制備方法及其作為藥物中生物活性物質的用途。
【背景技術】
[0002]盡管有華法林、肝素、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝血藥物，血栓性疾病依然是發達國家主要死亡 原因[J.Med.Chem.2007，50，5339]。動脈循環系統形成血栓會引起急性心肌梗塞或缺血性中風，靜脈循環系統形成的深靜脈血栓會引起慢性下肢疼痛和肺栓塞等疾病。據估計僅美國每年因深靜脈血栓和肺栓塞導致10萬人死亡[J.Med.Chem.2010, 53, 5339]。
[0003]現有的抗血栓形成藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內容，主要有凝血酶抑制劑和維生素K拮抗劑。以肝素和低分子肝素為代表的凝血酶抑制劑存在口服無效、非選擇性抑制和高出血風險等缺點。以華法林為代表的維生素K拮抗劑雖然可以口服，但也存在治療指數小、高出血風險等缺點。
[0004]活化的絲氨酸蛋白酶因子Xa (FXa)通過催化凝血原酶到凝血酶的轉化，在凝血級聯系統中起中心作用。凝血酶有多重凝血功能，包括將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，活化血小板，活化其它凝血因子，放大FXa的作用等。抑制FXa不影響已存在的凝血酶活性，可降低出血的風險，提高安全性，這點優于直接凝血酶抑制劑。因此FXa抑制劑已成為研發新型抗凝血(血栓)藥物的重要領域，其代表性藥物利伐沙班和阿哌沙班已經上市，還有一些藥物處于臨床研究階段[Drugs, 2011，7 (12)，1503; Current Topics in Medicinal Chemistry,2010, 10,257-269;Nature Reviews, 2011, 10，61]。
【發明內容】
[0005]本申請的發明人經過廣泛的研究，合成了一系列的化合物，并通過FXa酶抑制活性篩選、代謝篩選、抗凝血活性實驗以及其它實驗，首次發現以下通式(I )表示的化合物具有很強的抗FXa活性、優良的藥物代謝性質以及理化性質，特別適合作為抗凝血藥物用于治療血栓相關性疾病。發明人在此基礎上完成了本發明。
[0006]本發明的目的是提供一種如下通式(I)所示的新型噁唑烷酮類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽；
[0007]
【權利要求】
1.一種如下通式(I)所示的新型噁唑烷酮類化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中，
所述 R1 為-CH2NHCOR2、-CONHR2、_CH2NHC0NHR2 或 _CH2NHC0C0NHR2 ； 所述R2為取代或未取代的-(CH2)n-X-CniH2lrt、取代或未取代的苯基、取代或未取代的五元或六元雜環基或取代或未取代的苯并五元或六元雜環基； 在所述的取代或未取代的-(CH2)n-X-CmH2m+1中，X為ΝΗ、0或S，且η和m各自為整數且n+m〈6 ； 在取代的-(CH2)n-X-CmH2lrt的情況下，所述-(CH2)n-X-CmH2lrt的取代基為鹵素； 在取代的苯基的情況下，所述苯基的取代基為以下官能團:鹵素、-OR5 ;所述的R5為H或C1-C3烷基； 所述的五元或六元雜環基或苯并五元或六元雜環基至少含有一個選自N、O、S中的雜原子； 在取代的五元或六元雜環基或取代的苯并五元或六元雜環基的情況下，所述五元或六元雜環基或苯并五元或六元雜環基的取代基為鹵素和-OR5 ;所述的R5為H或C1-C3烷基； 所述R3為N-甲基乙酰胺基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元非芳香雜環基； 在取代的苯基的情況下，所述苯基的取代基為以下官能團:-S02R4、-SO2NHR5 ;所述的R4為C1-C3烷基，優選甲基，R5為H或C1-C3烷基，優選為氫； 所述的五元或六元非芳香雜環基至少含有一個選自N、O、S中的雜原子，且所述雜環基還可以與另一 5飛元雜環螺合；并且其中在取代的五元或六元非芳香雜環基的情況下，所述五元或六元非芳香雜環基的取代基為以下官能團:氧代基團、F、Cl、BrX1-C3烷基、-C0R4、=NH、-OR5、-CH2PK -SO2R4、-SO2Ph ;所述的 R4 為 C1-C3 烷基，R5 為 H 或 C1-C3 烷基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中，
所述 R1 為-CH2NHCOR2、-CONHR2、_CH2NHC0NHR2 或 _CH2NHC0C0NHR2 ； 所述
4.根據權利要求1所述的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為以下化合物:
5.—種通式(I)所示的化合物的制備方法，
6.一種藥物組合物，其包含權利要求1~4中任一項所示的化合物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽中的一種或多種為主要活性成分，并包含一種或多種藥學上可接受的輔料。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其配制成口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖漿劑。
8.根據權利要求4中任一項所述的化合物在制備治療FXa靶點相關疾病的藥物中的用途。
9.根據權利要求6或7所述的藥物組合物在制備治療FXa靶點相關疾病的藥物中的用途。
10.根據權利要求8或9所述的用途，其中，所述FXa靶點相關疾病是血管栓塞性疾病。
【文檔編號】A61K31/5383GK103936763SQ201310020040
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月18日 優先權日:2013年1月18日
【發明者】楊玉社, 薛濤, 丁實, 郭斌, 李戰, 李煒 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 南京長澳醫藥科技有限公司