專利名稱：一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種軟膠囊及其制備方法，特別涉及一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法。本發明屬于醫藥技術領域。
背景技術：
胡椒堿屬于桂皮酰胺類生物堿，是黑胡椒的主要化學成分，在自然界中存在廣泛，尤其是在胡椒科中大量存在，胡椒堿的藥理作用尤為廣泛，目前已發現具有抗腫瘤、抗癲癇、抗抑郁、抗氧化、促進藥物代謝等作用，但其作為生物利用度增強劑的應用更為普遍。胡椒堿能夠提高普萘洛爾、膽茶堿、姜黃素等在體內的生物利用度。胡椒堿作為生物利用度增強劑，可以與藥物同時服用，也可以在用藥前或是用藥后使用。有研究表明胡椒堿可通過改變膜動力學、膜通透性以及誘導與細胞骨架功能相關的蛋白質的合成，使小腸粘膜吸收面增加，促進藥物的吸收。同時作用于P-糖蛋白，調劑胃腸道分泌以及延緩胃排空等來提高藥物的生物利用度。胡椒堿已經被證實是一個藥理作用非常廣泛的天然原料藥，尤其是作為生物利用度增強劑已越來越引起人們的重視。
但胡椒堿性質不穩定，對光熱十分敏感且不溶于水，其體外溶出度低，生物利用度差，影響了它的臨床應用，因此開發新型胡椒堿制劑是十分必要的。近年來關于胡椒堿制劑申請的專利有一項，其發明名稱為“胡椒堿的抗肺癌作用及其藥物制劑”，國內外均未見有關胡椒堿自乳化制劑的文獻報道。本發明采用自乳化技術，將胡椒堿制成自乳化制劑，從而提高胡椒堿的體外溶出度和體內生物利用度，推廣胡椒堿的臨床應用。自乳化釋藥系統(SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助乳化劑形成的均一透明并包含藥物的溶液，在環境溫度(通常為37°C)和溫和攪拌的情況下，由于表面活性劑的存在，自發乳化形成粒徑在100 500nm的乳劑。藥物在油/水兩相之間分配，依靠細小乳滴的巨大比表面積大大提高了難溶性藥物的溶出，可提高藥物吸收的速度和程度，從而提高藥物的生物利用度，同時避免了水不穩定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激，并且SEDDS中一些表面活性劑的存在如吐溫80、維生素E的衍生物等能抑制外腸道P-gp對藥物的外排作用。與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學穩定體系，克服了乳劑久置易分層的缺點，便于貯存，此外，該劑型易于制備，服用方便，在體內生理條件下自發形成微乳，穩定性好，易工業化，因此逐漸成為藥劑學研究的重要領域。目前國外已成功上市了 4種 SEDDS 藥物，分別是環抱素、(ciclosporin, Sandimmune, Sandimmun Neoral)、利托那韋(ratonavir, Norvir)、沙奎那韋(saquinavir, Forto-vase)和維生素E軟膠囊。自乳化釋藥系統在難溶性中藥制劑中的應用已得到廣泛關注和研究，獲得了一定的研究成果，05年至今已申報的有關中藥自乳化的專利二十余篇。自乳化給藥系統研究進展非常迅速，已廣泛的應用于各種中、西藥，成為一種備受關注的新劑型。但目前尚無胡椒堿自乳化制劑的公開報道，本發明采用自乳化技術可顯著提高胡椒堿的溶出度，更顯著地提高胡椒堿的口服生物利用度，進而提高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為胡椒堿的合理開發利用提供更廣闊的前景。
發明內容
本發明的目的在于提供一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法，它具有溶解性好，生物利用度高，能夠顯著提高藥物療效等特點。為了達到上述目的，本發明采用了以下技術手段:本發明的一種胡椒堿自乳化軟膠囊，包括軟膠囊囊殼及封閉在囊殼中的內容物，其特征在于所述的內容物即自乳化藥物傳遞系統，是包括胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑的均一透明的液體制劑，按重量計，其組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:2.5 32.5:15 35:2.5 12.5。在本發明中，優選的，所述的油相選自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯(優選為含25%油酸和含54%亞油酸的甘油三酯)、油酸及油酸乙酯中的至少一種，更優選的，所述的油相為油酸乙酯。 在本發明中，優選的，所述的表面活性劑為HLB值(親水親油平衡值)在11-18的非離子表面活性劑，優選為芐澤30/35、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油酯以及吐溫中的至少一種，更優選的，所述的表面活性劑為吐溫80。在本發明中，優選的，所述的助表面活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的至少一種,更優選的，所述的助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。在本發明中，優選的，按重量計，所述的胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:2.5 17.5:27.5 35:2.5 12.5。 更優選的，所述的胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:10:18:5。進一步的，本發明還提供了一種制備以上任一項所述的胡椒堿自乳化軟膠囊的方法，其特征在于包括以下步驟:I)稱取適量胡椒堿，將胡椒堿先溶于處方量的助表面活性劑，混合均勻；2)向步驟I)制備得到的溶液中加入油相、表面活性劑，超聲溶解后，得到透明、均一的溶液；3)將所得的內容物按常規方法壓制成軟膠囊。優選的，步驟2)中的超聲溶解條件為:超聲溫度為30_75°C，超聲時間為10_60min。更進一步的，本發明還提供了所述的胡椒堿自乳化軟膠囊在制備抗腫瘤、抗癲癇、抗抑郁、抗氧化、促進藥物代謝等藥物中應用。及所述的胡椒堿自乳化軟膠囊在制備藥物生物利用度增強劑中的應用。在本發明中，制備自乳化軟膠囊的關鍵技術是對處方中的油相，表面活性劑，助表面活性劑的種類及比例進行優化。在一些實施方案中，所述油相為經過結構改造和水解后的植物油，植物油通常為“長鏈三酸甘油酯類”，其有三脂肪酸與甘油上的三個羥基形成酯鍵而生成。植物油包括大豆油、蓖麻油、玉米油、紅花油、芝麻油、橄欖油、可可油、亞麻子油等。在一些方案中，所述油相指一種碳鏈上的碳原子數在15 25的油相，與植物油一樣，該類油已被廣泛應用在自乳化制劑中。這類油包括這類油包括椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯(Capmul MCM)、椰子油C8/C10丙二醇雙酯(Captex200)、椰子油C8/C10甘油三酯(Captex355)、混合辛癸酸甘油單酯(Miglyol812)、純化乙酰化的單甘油酯(Myvacet )、純化向日葵油單甘油酯(Myveroll8_92)、油酸乙酯(Ethyl Oleate)亞油酸(Linoleic acid ester)、油酸(Oleicacid)等。本發明優選油酸乙酯。表面活性劑是雙親性的，一般選擇高親水親油平衡值的非離子型表面活性劑，毒性低，能溶解相對大量的疏水性藥物，親水性強，可促進水包油乳滴的形成和其在水環境中擴散。當乳化劑含量達到一定程度的時候，將會導致自微乳化體系的形成。不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、TweenSO是最常用的乳化劑。天然乳化劑的自乳化能力有限，但它們口服安全性高。為了達到好的乳化效果，通常采用30%以上的乳化劑。所選用表面活性劑選自液態卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、甘油三油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。本發明優選吐溫80。助表面活性劑要求可以輔助溶解藥物，也可以降低表面張力，增加界面膜的流動性，調節HLB值而起到助乳化的作用。常用的有乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、二乙二醇單乙 醚(Transcutol P)、二甲基異山梨酯等。本發明優選二乙二醇單乙基醚(Transcutol P)。本發明的優點是提高了胡椒堿藥物的溶解度、體外溶解度和體內生物利用度，提高藥物的療效，且該劑型易于制備，便于貯存，服用方便。
圖1為自乳化制劑與自制制劑中胡椒堿溶出度測定結果，自乳化制劑(〇)，顆粒劑(□)(平均值土 SD，n=6)。
具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。實施例1:胡椒堿自乳化軟膠囊的制備1、成分如下表I所示:表I胡椒堿自乳化軟膠囊成分組成
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權利要求
1.一種胡椒堿自乳化軟膠囊，包括軟膠囊囊殼及封閉在囊殼中的內容物，其特征在于所述的內容物即自乳化藥物傳遞系統，是包括胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑的均一透明的液體制劑，按重量計，其組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:2.5 32.5:15 35:2.5 12.5。
2.根據權利要求1所述的胡椒堿自乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相選自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、含油酸和亞油酸的甘油三酯、油酸及油酸乙酯中的至少一種，優選的，所述的油相為油酸乙酯。
3.根據權利要求1所述的胡椒堿自乳化軟膠囊，其特征在于所述的表面活性劑為HLB值在11-18的非離子表面活性劑，優選為芐澤30/35、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油酯以及吐溫中的至少一種，更優選的，所述的表面活性劑為吐溫80。
4.根據權利要求1所述的胡椒堿自乳化軟膠囊，其特征在于所述的助表面活性劑為選自乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇_8_甘油辛酸/癸酸酯中的至少一種，優選的，所述的助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。
5.根據權利要求書I所述的胡椒堿自乳化軟膠囊，其特征在于按重量計，所述的胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:2.5 17.5:27.5 35:2.5 12.5。
6.根據權利要求書5所述的胡椒堿自乳化軟膠囊，其特征在于按重量計，所述的胡椒堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成比例為胡椒堿:油相:表面活性劑:助表面活性劑=1:10:18:5。
7.一種制備權利要求1-6任一項所述的胡椒堿自乳化軟膠囊的方法，其特征在于包括以下步驟: 1)稱取適量胡椒堿，將胡椒堿先溶于處方量的助表面活性劑，混合均勻； 2)向步驟I)制備得到的溶液中加入油相、表面活性劑，超聲溶解后，得到透明、均一的溶液； 3)將所得的內容物按常規方法壓制成軟膠囊。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于步驟2)中的超聲溶解條件為:超聲溫度為30-75°C，超聲時間為 10-60min。
9.權利要求1 -6任一項所述的胡椒堿自乳化軟膠囊在制備抗腫瘤、抗癲癇、抗抑郁、抗氧化、促進藥物代謝等藥物中應用。
10.權利要求1-6任一項所述的胡椒堿自乳化軟膠囊在制備藥物生物利用度增強劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種胡椒堿自乳化軟膠囊及其制備方法。本發明制劑能夠提高胡椒堿的溶出度，提高生物利用度，進而提高療效。采用胡椒堿來制備自乳化軟膠囊，作為生物利用度增強劑，能夠從吸收、代謝等多個途徑提高其他藥物的生物利用度，對于一些藥理作用好，但吸收困難、容易代謝的藥物具有重要的臨床意義。胡椒堿自乳化軟膠囊包括胡椒堿、油相、表面活性劑、助表面活性劑，其組成(質量)比例為1:2.5～32.5:15～35:2.5～12.5。制備方法包括將適量胡椒堿先溶于處方量的助表面活性劑中，混合均勻后，再加入處方量的油相、表面活性劑，超聲完全溶解后，得到透明、均一的溶液，按常規方法壓制成軟膠囊，即得。
文檔編號A61K47/10GK103181913SQ20131008794
公開日2013年7月3日 申請日期2013年3月19日 優先權日2013年3月19日
發明者吳琳華, 邵兵, 崔超, 唐景玲 申請人:哈爾濱醫科大學