替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應用。本發明的替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯為固體狀態，并提高了前體藥物的溶解性，降低了藥物毒性，對乙肝病人和艾滋病人的發燒和病毒治療具有協同增效作用。與PMPA相比，本發明的替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯具有更加優異的抗病毒作用。（式Ⅰ）。
【專利說明】替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應用
【技術領域】
[0001]
[0001]本發明屬于藥物制備【技術領域】，具體涉及替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應用。
【背景技術】
[0002]膦酰甲氧基核苷酸類似物是一類已知的廣譜抗病毒化合物，具有抗艾滋病(HIV)病毒和抗乙肝(HBV)病毒等活性。其中，9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(又稱替諾福韋)已廣泛用于臨床抗病毒治療。但是，膦酰甲氧基核苷酸類似物中的膦酸根影響人體吸收，進而影響藥物的生物利用度。為此，需要將膦酰甲氧基核苷酸類似物轉化成親脂性的前體藥物來提高其生物利用度。富馬酸替諾福韋雙吡呋酯(TDF)為美國食品與藥品管理局(FDA)批準的第一個用于治療HIV-1感染的核苷類似物。TDF為替諾福韋的前體藥物，在體內被代謝為具有抗病毒作用的母體藥物替諾福韋。
【權利要求】
1.一種結構如式I所示的0?)-9-[2-雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤，
一種0?)-9-[2-雙(4-乙酰氨基酚基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的制備方法，包括下述步驟: . 1)將替諾福韋或其一水合物懸浮于溶劑中，在催化劑存在下，在替諾福韋或其一水合物懸浮液中滴加氯化試劑，滴加完畢后，回流攪拌，至反應完全后，將反應液冷卻至室溫，減壓旋蒸除去揮發物后，制得替諾福韋雙膦酰氯，其中，替諾福韋或其一水合物:氯化試劑的摩爾比為1:1~10,優選為1:5 ; .2)在堿、催化劑存在條件下，將替諾福韋雙膦酰氯與對乙酰氨基苯酚置于溶劑中，縮合反應完成后，加入鹽水溶液淬滅反應，其中，替諾福韋雙膦酰氯:對乙酰氨基苯酚的摩爾比為1: 2~5，優選為1:3 ;替諾福韋雙膦酰氯:堿的摩爾比為1:3~10，優選為1:5 ; .3)將反應液靜止分層，取有機層，將有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌后，再經干燥劑干燥后，過濾，除去干燥劑，收集濾液，減壓旋蒸，蒸餾殘留物用溶劑結晶，干燥，制得替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯。
2.根據權利要求2所述的制備方法，步驟I)中所述的氯化試劑選自乙酰氯、草酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷的任一種或其組合。
3.根據權利要求2或3所述的制備方法，步驟I)中所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一種或其組合。
4.根據權利要求2-4任一項所述的制備方法，步驟I)中所述催化劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、四氯化鈦、四氯化錫、三氯化鋁、三氯化鐵中的任一種或其組合。
5.根據權利要求2-5任一項所述的制備方法，步驟I)中所述的氯化反應溫度為2(T80°C，優選為 4(T60°C。
6.根據權利要求2-6任一項所述的制備方法，步驟I)中所述的氯化反應時間為2~8h，優選為6h。
7.根據權利要求2-7任一項所述的制備方法，步驟2)中所述堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的任一種或其組合。
8.根據權利要求2-8任一項所述的制備方法，步驟2)中所述催化劑選自四氯化鈦、四氯化錫、三氯化鋁、三氯化鐵中的任一種或其組合。
9.根據權利要求2-9任一項所述的制備方法，步驟2)中所述溶劑選自二氯甲烷、.1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一種或其組合。
10.根據權利要求2-10任一項所述的制備方法，步驟2)中所述縮合反應的溫度為-5(T80°C，優選為-1(T30°C。
11.根據權利要求2-11任一項所述的制備方法，步驟2)中所述縮合反應的反應時間為I~10h，優選為5~8h。
12.根據權利要求2-12任一項所述的制備方法，步驟2)中所述的鹽水溶液選自氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液、硫酸鈉水溶液、硫酸鉀水溶液的任一種或其組合。
13.根據權利要求2-13任一項所述的制備方法，步驟3)中所述干燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、五氧化二磷的任一種或其組合。
14.根據權利要求2-14任一項所述的制備方法，步驟3)中所述的結晶溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一種或其組合。
15.替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯用于制備抗病毒、解熱鎮痛的任一種或其組合的藥物中的應用，優 選所述的病毒選自乙肝病毒、HIV病毒的任一種或其組合。
【文檔編號】A61P31/18GK104072539SQ201310098149
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月25日 優先權日:2013年3月25日
【發明者】田磊, 鐘曉鋒, 岳祥軍, 王志邦 申請人:安徽貝克聯合制藥有限公司