一種阿司匹林衍生物及其組合物與應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種由通式1表示的阿司匹林衍生物及其制備方法，該衍生物穿越生物膜的效率相比阿司匹林大幅度提高，使其經皮吸收成為可能。本發明還涉及包含該種阿司匹林衍生物的藥物組合物，以及它在制備治療阿司匹林適應癥藥物中的應用。通式1。
【專利說明】-種阿司匹林衍生物及其組合物與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種阿司匹林衍生物及其制備方法與應用，以及以該衍生物為活性成 分的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 早在1853年夏爾，弗雷德里克?熱拉爾（Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙 酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1897年德國化學家菲利克斯?霍夫曼又進行了合成， 并為他父親治療風濕關節炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林 (Aspirin)。阿司匹林已應用超過百年，成為醫藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界 上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。在體內具 有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，能夠降低血栓發生的危 險，在心血管疾病患者中應用廣泛，尤其對于冠心病、腦梗塞及血栓性病變，療效確切。
[0003] 胃腸道癥狀是阿司匹林最常見的不良反應，較常見的癥狀有惡心、嘔吐、上腹部不 適或疼痛等。口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不適及惡心嘔吐。長期使用易致胃 黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血。長期使用應經常監測血像、大便隱血試驗及必要的胃鏡檢 査。
[0004] 在阿司匹林應用方法和時間上，不少人也存在著誤區，自從阿司匹林腸溶片問世 后，往往就忽略了該藥對胃粘膜的傷害問題，似乎用了腸溶片就保險了，再也不會對胃部造 成傷害。有的醫生認為阿司匹林雖然是長期給藥，但服用的劑量很小，不至于傷害胃粘膜。 其實，問題并不這么簡單，不少患者最終確實出現了隱憂。
[0005] 腸溶阿司匹林的藥理作用原理，是利用藥片外層的包衣能耐酸，故在胃的酸性環 境中通過時，藥片并不崩解，在到達腸道弱堿性腸液中才崩解而被吸收，以發揮其藥理效 應。可是如果藥片到達胃內時，胃內容物呈弱堿性，就不能保證它不崩解，因為人們的飲食 習慣與食品結構并不相同。
[0006] 因此，本領域迫切需要尋找到一種新型的阿司匹林衍生物克服阿司匹林胃腸道的 不良反應。
【發明內容】
[0007] 為了解決上述技術問題，本發明首先提供了一種阿司匹林衍生物，用如下通式1 表不：
[0008]
【權利要求】
1. 通式1表示的化合物：
其中，Ri代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R2 代表H、Cl的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，X2_代表二價負 尚子，n=0,1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10。
2. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X2_選自S042'CO廣、酒石酸根離子。
3. 權利要求1所述通式1表示的化合物在制備治療阿司匹林適應癥的藥物中的應用。
4. 如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述阿司匹林適應癥選自糖尿病、糖尿病并 發癥、心血管疾病、腦血管疾病。
5. 如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述阿司匹林適應癥選自疼痛、發熱、炎癥、 風濕、關節炎、血栓、癌癥、中風、癡呆。
6. 如權利要求3-5任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物是通過透皮給藥、粘膜給 藥、或口服給藥的方式給予患者。
7. -種藥物組合物，其特征在于，它包含治療有效量的權利要求1所述通式1表示的化 合物，以及藥學上可接受的載體。
8. 如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是由治療有效量的 權利要求1所述通式1表示的化合物，以及藥學上可接受的載體組成的。
9. 如權利要求7或8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型選自透皮 給藥劑型、粘膜給藥劑型、或口服給藥劑型。
10. -種制備權利要求1所述通式1表示的化合物的方法，所述方法包括步驟： (1) 阿司匹林或阿司匹林的酸性鹵化物與通式2表示的化合物反應得到通式3表示的 化合物， (2) 通式3表示的化合物與二價酸反應得到通式1表示的化合物，
其中，Ri代表H、Cl的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R2 代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，n=0，l，2,3,4， 5,6,7,8,9,10。
【文檔編號】A61K31/621GK104276962SQ201310284790
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月8日 優先權日:2013年7月8日
【發明者】張婧 申請人:浙江越甲藥業有限公司