取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途

取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發明提供一些新的取代的吡唑酮化合物，其藥學上可接受的鹽，及其藥物制劑，用于調節蛋白激酶的活性，并調節細胞間或細胞內的信號響應。本發明同時也涉及包含本發明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類高增殖性疾病的方法。
【專利說明】取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
[0001]本申請要求于2012年07月16日提交中國專利局、申請號為201210244755.7、發明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國專利申請，于2013年04月03日提交中國專利局、申請號為201310116831.0、發明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國專利申請，于2012年07月27日提交中國專利局、申請號為201210261615.0、發明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國專利申請和于2013年04月03日提交中國專利局、申請號為201310116710.6、發明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。
發明領域
[0002]本發明是關于新的取代的吡唑酮化合物及其鹽，用于治療高增殖性的疾病，例如與哺乳動物有關的癌癥。本發明尤其是關于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，通過使用本發明化合物抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，從而抑制細胞間或細胞內的信號響應。本發明同樣是關于使用本發明的化合物或藥學上包含本發明化合物的組合物來治療哺乳動物，尤其是人類高增殖性疾病的方法。
[0003]發明背景
[0004]蛋白激酶代表了一大類在對細胞功能保持控制和各種細胞病變的調控中起重要作用的蛋白質。通過調節信號響應途徑，蛋白激酶掌控著細胞的代謝，細胞分裂周期的進行，細胞增殖及細胞凋亡、分化和存活。目前已有500種人類激酶組，其中達150種之多與人類各種疾病相關，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經退行性疾病和癌癥。
[0005]其中所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK> Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk>Btk、csk、c-kit、c_Met、c_src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA, EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk,Fak, fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK,Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK, MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRU NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes 和 Zap70。
[0006]蛋白酪氨酸激酶為蛋白激酶的亞科，亦可以歸類于生長因子受體(如:Axl、VEGFR、c-Met (HGFR)、Ron、EGFR、PDGFR 和 FGFR)或非受體(如:c_src 和 bcr-abl)激酶。受體酪氨酸激酶為跨膜蛋白，能使生長因子跨越細胞膜保持細胞外結合區域，跨膜區和細胞內部分作為具有激酶的功能，磷酸化作用于一個具體蛋白酪氨酸殘基，從而影響細胞增殖。異常的表達或蛋白激酶活性會直接牽涉眾多人類癌癥的發病機理。
[0007]血管生成是從預存血脈形成新的毛細血管的過程，這對于女性/雌性動物生殖循環系統中胚胎的器官發育起著關鍵性的作用，同時也對炎性疾病和創傷的愈合也起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關，例如眼新血管形成，視網膜病(包括糖尿病性視網膜病)，與年齡有關的黃斑變性，牛皮癬，成血管細胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風濕性或風濕性炎性疾病，特別是關節炎(類風濕性關節炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實體腫瘤,特別依賴于血管生成來給其供給營養、養分、及廢物處理。另外，血管生成同樣會促進細胞或其他位置轉移腫瘤的生長。
[0008]新的血管生成是一個高度復雜且高度協調的過程，其要求有大量的生長因子刺激，但血管內皮生長因子(VEGFR)信號響應通常在生理學和病理學血管生成中代表關鍵性的限速階段。VEGF結合并活化受體型酪氨酸激酶。已經被人類確認的VEGFR亞型有三種:VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3 (Flt_4)。VEGFR-2 介導VEGF的主要細胞應答，尤其是有絲分裂和血管生成。VEGFR-1調節VEGFR-2信號傳導或是作為虛擬/誘捕受體隔離VEGF與VEGFR-2。VEGFR-1的表達受缺氧正向調節，其機理與VEGF受HIF-1調節類似；它的功能基于細胞的類型和發展階段而變化。(StuttfeldE, Ballmer-Hofer K (September2009)，"Structure and function of VEGF receptors'IUBMB Life61(9):915-22.)[0009]VEGFR-2是主要介導血管內皮細胞(EC)的有絲分裂和存活，同時保持血管生成和微血管的滲透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性將會減少血管生成和腫瘤的生長，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遺傳學上較穩定的宿主上皮細胞的活性，而非抑制易變的腫瘤組織，將會減少耐藥性發展的幾率。
[0010]一些藥物靶向作用于VEGFR信號響應，無論是單獨給藥，抑或與其它化學治療藥物聯用，均對晚期惡性腫瘤患者有效(“VEGF-targeted therapy:mechanisms ofant1-tumor activity,，，Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; “Molecular basis forsunitinib efficacy and future clinical development, ，，Nature Reviews DrugDiscovery,2007，6，734;and “Angiogenesis: an organizing principle for drugdiscovery?” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273) ?
[0011]c-Met，即肝細胞生長因子受體(HGFR)，其主要的作用點是在內皮細胞，并已證實其在內皮細胞，肌原細胞，造血細胞和運動神經元內均有表達。c-Met天然的配體為肝細胞生長因子(HGF)，其為一個多功能生長因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進某些形態的形成，譬如，侵襲性生長將會導致細胞的快速生長，細胞間的分裂，和細胞向其周圍遷移(“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes, ^Oncogene, 2007, 26,1276;and“Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target, ^CancerLetter, 2009, 280,1-14)。
[0012]廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的C-Met刺激、過表達或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性膠質瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化。通過腫瘤間質的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細胞的侵襲性生長速度徹底提高了。因此，大量證據顯示c-Met信號響應與一些癌癥疾病的發展速度有關，并提高了其在與以c-Met為主要靶點的癌癥藥物開發中的角色地位(“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET, ^Eur0.J.Cancer, 2008,44，641-651;and “Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer,，，Clin.CancerRes., 2006, 12, 3657).Agents targeting c-Met signaling pathway are now underclinical investigation.( “Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met SignalingPathway in Cancer,’’Clinical Cancer Research, 2009，15，2207)，and“Drug developmentof MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience,，，Nature ReviewDrug Discovery, 2008, 7, 504)。
[0013]Axl屬于酪氨酸激酶受體(RTKs)的亞科，包括Tyro3和Mer(TAM)。其中TAM受體通過在胞外區和細胞質激酶區聯合2個免疫球蛋白類似物區域和二元纖連蛋白III型來進行表征的。TAM受體的配體是Gas6 (growth arrest_specific6)和蛋白S,兩種維生素K依賴性蛋白存在43%的氨基酸序列，并具有相似的區域結構(“The anticoagulationfactor protein S and its relative,Gas6,are ligands for the Tyro 3/Axlfamily of receptor tyrosine kinases,，，Cell, 1995，80，661-670; and “Axl receptortyrosine kinase stimulated by the vitamin K—dependent protein encoded bygrowth-arrest-specific gene6, ”Nature, 1995, 373, 623-626)。
[0014]充分的證據顯示Gas6/Axl體系在推進正常細胞和癌細胞生長和存活中扮演著重要的角色(“TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions, signaling, andpotential therapeutic targeting in human cancer,，，Adv Cancer Res, 2008, 100, 35 -83)。Axl過表達和信號響應牽涉幾種人類惡性腫瘤，如結腸癌、乳腺癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、和腎細胞癌(RCC)。Axl在生物學中更具體的作用已在神經膠質瘤的研究中得到證實，即降低Axl的信號響應將會減少神經膠質瘤和乳腺腫瘤的生長，其中Axl將會促進細胞遷移、管道形成、新生血管形成及腫瘤生長。Axl已被證實在腫瘤生成中扮演著多重角色，而抗體療法來抑制Axl不僅會阻斷Axl在惡性腫瘤細胞中的功能，同時也會阻斷其在間質腫瘤細胞中的功能。Axl的抑制作用和抗VEGF的附加效應表明阻斷Axl的功能將會是提高抗血管生成治療的有效途徑(“Axl as a potentialtherapeutic target in cancer:role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis.’’Oncogene, 2009，28，3442-3455; and “TAM Receptor Tyrosine Kinases:BiologicFunctions, Signaling , and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer,，，AdvCancer Res, 2008, 100, 35-83)。
[0015]RON (MST1R, recepteur d’origine nantais)是 MET 家族的另一成員，是配體巨噬細胞刺激蛋白(MSP,也被稱為MSTl或類肝細胞生長因子(HGFL))的一種受體酪氨酸激酶，它與體外和體內的細胞分化、遷移和基質侵襲相關一所有這些過程都是具有轉移潛能的侵襲性生長腫瘤表型的替代標記物。RON主要調節在肺、甲狀腺、胰腺、前列腺癌、結腸和乳腺癌細胞中的腫瘤表型并且能預測人類乳腺癌的不良預后。RON和MET的共表達和通過HGF-MET信號誘導的RON表達都在肝細胞癌的研究中描述過。此外，RON和MET在卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌中的共表達預示著一種更壞的預后。考慮到RON和MET的信號冗長，最可能的方式是抑制MET的信號響應，而主要由RON信號響應來調節(“RON(MSTlR)is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastroesophagealadenocarcinoma.，，Cancer Biol Ther.2011Julyl; 12 (I):9 - 46.)。
[0016]MSP-RON信號軸在癌癥發病機理中所起的作用在各種疾病模型系統中被廣泛研究過。體內和體外的研究結果都顯示MSP-RON信號響應在不同類型癌癥的侵襲性生長中都是很重要的。由蛋白質的過度表達和致癌亞型的產生所誘導的以及多細胞內信號轉導的持續激活所表明的異常的RON激活作用存在于各種不同類型癌癥中。RON信號響應對于癌癥細胞的生長和生存也是必要的。這些特性使RON成為癌癥治療的一個藥物靶點(“MSP - RONsignalling in cancer:pathogenesis and therapeutic potential.，，Nature ReviewsCancer, 2013，13，466-481)。
[0017]眾所周知，癌細胞往往會采用多種機制來避免細胞緊密調節過程，如細胞增殖、凋亡及衰老。因此，很多腫瘤會從單個激酶抑制作用中逃離出來。通過對腫瘤廣闊的系統分析表明，酪氨酸激酶受體(RTK)共活化作用通過癌細胞完成化學抗性，并作為重要的生物機理。其中一個方法是，克服RTK共活化作用，可能會同時牽涉在治療上靶向作用于多重RTKs，從而來阻斷致癌的RTK信號響應，并克服代償機制。(“Receptor TyrosineKinase Coactivation Networks in Cancer,，，Cancer Research, 2010，70，3857)。革巴向作用于VEGFR，c-Met, Ron和/或Axl信號響應的抗腫瘤方法可以防止腫瘤細胞克服VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl的單獨抑制作用，從而提高癌癥的治療效果。
發明摘要
[0018]本發明涉及新的取代的吡唑酮化合物和治療細胞增殖性疾病的方法。本發明的化合物對蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl信號響應。相應地，本發明還提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受體信號響應的抑制劑，如VEGF受體信號響應，HGF受體信號響應，Ron受體信號響應和/或Axl受體信號響應。
[0019]特別地，本發明所涉及的化合物，及其藥學上可接受的組合物，都可以有效地作為酪氨酸激酶受體抑制劑，如VEGFR，c-Met, Ron和/或Axl的抑制劑。
[0020]一方面，本發明涉及 一種如式(I)所示的化合物:
[0021]


X

0.cJ R1R4s w N 人;N、Y


Z
R2 \d3 R5
R(I),
[0022]或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中，式⑴中Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，W，X，Y和Z的定義如下所示。
[0023]在一些實施方案，式(I)中:
[0024]Q 為 H，NRaRb, ORa, -N (Rc) C (=0) Rd 或-N (Rc) C (=0) ORa ；
[0025]W 為 CR7 或 N ;
[0026]各X，Y和Z獨立地為H，D，C1^6烷基，C3_8環烷基，C3_8環烷基-(^4亞烷基，C3_7雜環基，C3_7雜環基-Cy亞烷基，C6_10芳基，5-10個原子組成的雜芳基，C6,芳基-Cy亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1^4亞烷基，其中，所述Cu烷基，C3_8環烷基，C3_8環烷基-CV4亞烷基，C3_7雜環基，C3_7雜環基-C^4亞烷基，C6_10芳基，5-10個原子組成的雜芳基，C6_10芳基-CV4亞烷基和(5-10個原子組成的雜芳基)-Ch亞烷基可以任選地被1，2，3，4或5個獨立選自 D，F，Cl，Br, CN, C2_6 烯基，C2_6 炔基，ORa, NRaRb, RaO-C1^4 亞烷基或 RaRbN-C^4 亞烷基的取代基所取代；
[0027]各R1，R2，R3，R4，R5，R6 和 R7 獨立地為 H，D，F，Cl，Br, CN, N3, ORa, C卜6 烷基，C卜6 鹵
代烷基，C2_6烯基或C2_6炔基；
[0028]各Ra，Rb和Re獨立地為H，C1^6脂肪族，C1^6鹵代烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-(^4亞烷基，c3_6雜環基，C3_6雜環基-C^4亞烷基，C6_10芳基，5-10個原子組成的雜芳基，C6_10芳基-Cy亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-CV4亞烷基，當Ra和Rb與同一個氮原子相連時，R% Rb，和與他們相連的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，其中，所述Cu脂肪族，C^6鹵代烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基_CV4亞烷基，C3_6雜環基，c3_6雜環基-CV4亞烷基，c6_10芳基，5-10個原子組成的雜芳基，c6_1(l芳基-Cu亞烷基，(5-10個原子組成的雜芳基)-CV4亞烷基和3-8個原子組成的雜環可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，Cl，CN, N3, OH, NH2, C1^6鹵代烷基，C1^6烷氧基或C^6烷基氨基的取代基所取代；和
[0029]Rd為H，C1^6烷基，C3_8環烷基-C^4亞烷基，C3_7雜環基，C3_7雜環基-(^4亞烷基或C6_10芳基，當R1，R2，R3，R5(或R4)，R6和R7同時為H，R4 (或R5)為F時，Rd不為C3_7雜環基，其中，所述Cu烷基，c3_8環烷基-CV4亞烷基，c3_7雜環基，c3_7雜環基-CV4亞烷基和c6_1Q芳基可以任選地被I，2，3或4個獨立選自D，F，Cl，Br, CN, ORa, NRaRb, C卜6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，RaO-CV4亞烷基或RaRbN-CV4亞烷基的取代基所取代。
[0030]在另外一些實施方案，式(I)中Q 為 NRaRb,-N(Re)C(=0)Rd 或-N(Re)C(=0)ORa。
[0031]在另外一些實施方案，式(I)中各X，Y和Z獨立地為H，D，Ch烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環基，C3_6雜環基-Cu亞烷基，苯基，5-10個原子組成的雜芳基，苯基-CV2亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1^2亞烷基，其中，所述Cy烷基，C3_6環烷基，c3_6環烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環基，C3_6雜環基-C^2亞烷基，苯基-C^2亞烷基，(5-10個原子組成的雜芳基)-Cu亞烷基，苯基和5-10個原子組成的雜芳基可以任選地被1，2，3或 4 個獨立選自 D，F，Cl, Br, CN, C2_4 烯基，C2_4 炔基，ORa, NRaRb, RaO-CV2 亞烷基或 RaRbN-C^2亞烷基的取代基所取代。
[0032]在另外一些實施方案，式(I)中各R1，!?2，!?3，!?4，!?5，R6和R7獨立地為H，D，F或Cl。
[0033]在另外一些實施方案，式⑴中各Ra，Rb和Re獨立地為H，C1^4烷基，C1^4鹵代烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-CV2亞烷基，當Ra和Rb與同一個氮原子相連時，R% Rb，和與他們相連的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，其中，所述Cy烷基，C1^4鹵代烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-Cu亞烷基，c3_6雜環基，C3_6雜環基-CV2亞烷基和3-8個原子組成的雜環可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，Cl, CN, N3, OH, NH2, C1^3鹵代烷基，C1^3烷氧基或CV3烷基氨基的取代基所取代。
[0034]在另外一些實施方案，式(I)中Rd為H，D，CV4烷基，C3_6環烷基-(^2亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-C1^2亞烷基，當R1，R2，R3，R5 (或R4)，R6和R7同時為H，R4 (或R5)為F時，Rd不為C3_6雜環基，其中，所述Cy烷基，C3_6環烷基-Cu亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-Cp2亞烷基可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，CN, ORa, NRaRb, C1^3烷基，C2_4烯基，c2_4炔基，RaO-Ch2亞烷基或RaRbN-C1I亞烷基的取代基所取代。
[0035]在另外一些實施方案，式(I)中卩為叫或^妒)"=。)#。
[0036]在另外一些實施方案，式⑴中各X，Y和Z獨立地為H，D，CH3,CH2CH3，苯基或被I，2，3，4或5個獨立選自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基團。
[0037]在另外一些實施方案，式⑴中Q為:
[0038]
【權利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，Q為NRaRb,-N(Rc) C (=0) Rd或-N(Rc) C (=0) 0Ra。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨立地為H，D，CV4烷基，C3_6環烷基，c3_6環烷基-CV2亞烷基，c3_6雜環基，c3_6雜環基-Cu亞烷基，苯基，5-10個原子組成的雜芳基，苯基-Cu亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1^2亞烷基，其中，所述Cy烷基，c3_6環烷基，C3_6環烷基-Cu亞烷基，C3_6雜環基，C3_6雜環基-Cu亞烷基，苯基-CV2亞烷基，(5-10個原子組成的雜芳基)-C1^2亞烷基，苯基和5-10個原子組成的雜芳基可以任選地被 1，2，3 或 4 個獨立選自 D，F，Cl，Br, CN, C2_4 烯基，C2_4 炔基，ORa, NRaRb, RaO-C1^2 亞烷基或RaRbN-CV2亞烷基的取代基所取代。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7獨立地為H，D，F或Cl。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R%Rb和K獨立地為H，CV4烷基，C1^4鹵代烷基，c3_6環烷基，C3_6環烷基-Cu亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-Cu亞烷基，當Ra和Rb與同一個氮原子相連時，R% Rb，和與他們相連的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3_8個原子組成的雜環，其中，所述Cu烷基，C^4鹵代烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基_CV2亞烷基，C3_6雜環基，C3_6雜環基-Ch亞烷基和3-8個原子組成的雜環可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，Cl，CN, N3, OH, NH2, C1^3鹵代烷基，C1^3烷氧基或C^3烷基氨基的取代基所取代。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中，Rd為H，D，CV4烷基，C3_6環烷基-Ch亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-C1^2亞烷基，當R1，R2，R3，R5 (或R4)，R6和R7同時為H，R4 (或R5)為F時，Rd不為C3_6雜環基，其中，所述CV4烷基，C3_6環烷基-Cu亞烷基，C3_6雜環基或C3_6雜環基-Cp2亞烷基可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，CN, ORa, NRaRb, C1^3烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，RaO-Ch2亞烷基或RaRbN-Ch2亞烷基的取代基所取代。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中，Q為NH2或-N(Rc)C (=0) Rd。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨立地為H，D，CH3,CH2CH3,苯基或被1，2，3，4或5個獨立選自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基團。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為:
10.根據權利要求1所述的化合物，具有式(II)所示結構:
11.根據權利要求10所述的化合物，其中，Q為NRaRb或-N(IT)C (=0) Rd。
12.根據權利要求10所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨立地為H，D，C1^4烷基或苯基，其中，所述CV4烷基和苯基可以任選地被1，2，3，4或5個獨立選自D，F或Cl的取代基所取代。
13.根據權利要求10所述的化合物，其中，各Ra，Rb和IT獨立地為H，CV4烷基，C3_6環烷基，c3_6雜環基，C3_6環烷基-CV2亞烷基或C3_6雜環基-Cu亞烷基，其中，所述Ci_4烷基，c3_6環烷基，c3_6雜環基，c3_6環烷基-Cu亞烷基和c3_6雜環基-Cu亞烷基可以任選地被1，2，3或4個獨立選自D，F，Cl, CN, N3, OH, NH2, C1^6鹵代烷基，C1^6烷氧基或C^6烷基氨基的取代基所取代。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中，Rd為Me,Et,n-Pr,1-Pr, n-Bu, 1-Bu或t_Bu。
15.根據權利要求1所述的化合物，其中，Q為NH2或-N(IT)C (=0) Rd。
16.根據權利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨立地為H，D，Me，CH2D,CHD2, CD3,乙基，丙基，異丙基，苯基或被1，2，3，4或5個獨立選自D，F或Cl的取代基所取代的苯基基團。
17.根據權利要求1所述的化合物，其中Q為:
18.根據權利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結構:
19.一種藥物組合物包含權利要求1-18任意一項所述的化合物或藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中更進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用于治療動脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素(Adriamycin),雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依維莫司(Everolimus),Ixabepilone,吉西他濱(Gemcitabin),環憐酸胺(cyclophosphamide),地塞米松(dexamethasone)，依托泊苷(etoposide)，氟尿啼 P定(fIuorouracil)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib,阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，達沙替尼(dasatinib)，danusertib，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，lenvatinib, linifanib, Iinsitinib,馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，niraparib,尼洛替尼(nilotinib), oprozomib, olaparib,巾白[!坐巾白尼(pazopanib)，pictilisib， ponatinib， quizartinib， regorafenib， rigosertib， rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)， tasocitinib， telatinib， tivantinib， tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，vemurafenib，vismodegib, volasertib,干擾素(an interferon)，卡鉬(carboplatin)，托泊替康(topotecan)，紫杉醇(taxol)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，替莫唑胺(temozolomide)，托西莫單抗(tositumomab)，trabedectin，beIimumabj 貝伐單抗(bevacizumab), brentuximab，cetuximab，gemtuzumab，ipilimumab，ofatumumab，panitumumab，ranibizumab，rituximab，tositumomab,曲妥單抗(trastuzumab)或它們的組合。
22.—種使用權利要求1-18任意一項所述化合物或權利要求19-21任意一項所述的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
23.根據權利要求22所述化合物或藥物組合物的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌、結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經系統)的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
24.—種使用權利要求1-18任意一項所述的化合物或權利要求19-21任意一項所述的藥物組合物來制備用于在生物標本內抑制或調節蛋白激酶活性的藥品的用途，所述用途包含使用權利要求1-18任意一項所述化合物或使用權利要求19-21任意一項所述的藥物組合物與所述的生物標本接觸。
25.根據權利要求24所述的用途，其中所述蛋白激酶為受體酪氨酸激酶。
26.根據權利要求25所述的用途，其中受體酪氨酸激酶為VEGFR，c-Met，R0n，Axl或它們的組合。
【文檔編號】A61K31/444GK103539780SQ201310298827
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年7月16日 優先權日:2012年7月16日
【發明者】習寧, 吳彥君, 廖敏, 馮彥銘 申請人:廣東東陽光藥業有限公司, 加拓科學公司