一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系及其制備方法
【專利摘要】一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系及其制備方法，本發明涉及新型載藥系統及其制備方法。本發明要解決現有藥物負載系統存在載藥量低、藥物作用時間短和給藥次數頻繁的問題。本發明的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系制備方法：一、纖維素納米纖絲的水溶液制備；二、吲哚美辛溶液制備；三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備；四、超聲處理或超聲處理及高壓均質處理；五、真空抽濾；六、干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。優點：載藥量高，藥物作用時間長和給藥次數減少。本發明主要用于應用于新型載藥系統。
【專利說明】一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及新型載藥系統及其制備方法。
【背景技術】
[0002]吲哚美辛具有抗炎、解熱和鎮痛的作用，使用類型包括口服、貼敷和栓劑等，可用于急、慢性風濕性關節炎、痛風性關節炎及癌性疼痛等，使用非常普遍。然而吲哚美辛的水溶性差，普通片釋放迅速，短時間內的血藥濃度高；作用時間短，需要頻繁用藥，給患者帶來不便。
[0003]為改善該類疏水性藥物的應用，科研人員通過增加表面積、減小藥物粒徑和改變藥物晶型來提高藥物的溶出速率，此外，開發有效的藥物負載系統是目前解決疏水性藥物使用現狀的另一個有效辦法，但現有藥物負載系統存在載藥量低、藥物作用時間短、給藥次數頻繁、血藥濃度起伏大和釋放速率慢等問題。
[0004]天然多糖類物質由于其具有來源豐富、價格低廉、無毒、生物相容性好、可生物降解和易于化學改性等優點，被認為是載藥和傳輸系統領域中具有潛力的材料。藥物載體材料的親水性是影響藥效的重要因素，為使載體材料能同水溶性極低的藥物結合，使之變成水溶性或水分散性，載體材料就必須具有親水性甚至水溶性。纖維素是一種天然的高分子材料，具有結構精細、易化學改性、無毒、生物相容性好、可自組裝等優點，其制品和衍生物被廣泛應用于醫藥領域。
[0005]納米技術的發展，可以實現將以纖維素為主要成分的微纖絲和基元纖絲從植物生物質細胞壁中分離出來，得到納米尺度、高長徑比的納米纖絲，通常被稱為纖維素納米纖絲。纖維素納米纖絲表面富含大量羥基，不僅為藥物結合提供了位點，也使纖維素納米纖絲具備了做藥物載體的條件，可進一步對藥物的釋放進行可控操作，降低血藥濃度的峰谷現象，提高制劑的藥效和用藥安全度。
[0006]綜上所述，現有藥物負載系統存在載藥量低（6. 1%~40%)、藥物作用時間短(2-5h)、給藥次數頻繁(每日3-6次）的問題。
【發明內容】
[0007]本發明要解決現有藥物負載系統存在載藥量低、藥物作用時間短和給藥次數頻繁的問題，而提供一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系及其制備方法。
[0008]本發明的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系由纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，然后經過超聲處理或超聲處理及高壓均質處理、真空抽濾和干燥得到；所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比I: (I~5)。
[0009]本發明的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法是按以下步驟進行：[0010]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻,得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0011]所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ；
[0012]二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0013]所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0014]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0015]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)；
[0016]四、超聲處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后將超聲處理后 的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0017]五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0018]六、干燥:將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0019]本發明的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法是按以下步驟進行:
[0020]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水攪拌均勻中,得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0021]所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ；
[0022]二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0023]所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0024]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0025]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)；
[0026]四、超聲處理及高壓均質處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為40bar~IOObar和二級壓力為300bar~600bar下，將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為5min~20min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0027]五、真空抽濾：使用孔徑為O. 2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0028]六、干燥：將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。[0029]本發明的有益效果是：（1)復合體系中的載藥量可通過實驗室藥物的用量來控制，本發明中復合體系的藥物載藥量提高到70%; (2)藥物作用時間長(冷凍干燥的樣品的有效釋放時間為24h，烘箱干燥和高壓靜電噴霧干燥的有效釋放超過I個月）;（3)給藥次數減少(冷凍干燥樣品可減少至每日一次，烘箱干燥和噴霧干燥可有效延長藥物作用時間，可制備用藥間隔更長的制劑）；（4)本發明所使用的纖維素為天然的生物高分子，無毒且具備生物相容性，在人體的結腸處可被細菌分解，對人體沒有潛在危害；（5)制備時所使用的溶劑為無水乙醇和蒸餾水的混合溶劑，在進行干燥前均先過濾處理，去除了大量的無水乙醇，而樣品在進行冷凍干燥前，先經過24h的攪拌處理，殘余的少量乙醇也將蒸發，而通過烘箱干燥的樣品，則在干燥過程中蒸發完全，保證了最終復合體系的應用安全性；（6)本發明所制備的復合體系中藥物以穩態的Y型和亞穩態的α型存在，兩種晶型均為藥物活性的有效晶型，復合體系在增加藥物載藥量的同時，也提高了藥物的生物利用度；（7)本發明中，烘箱干燥得到的復合體系為片狀層積結構，冷凍干燥得到的復合體系為三維網狀結構，噴霧干燥得到的復合體系為球形結構。特殊結構的存在，有效地控制了藥物的釋放，具有明顯的緩釋特性。
[0030]本發明用于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系及其制備方法。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0031]圖I為實施例二制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的掃描電鏡圖；
[0032]圖2為實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的掃描電鏡圖；
[0033]圖3為冷凍干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的XRD圖，a為吲哚美辛純藥衍射圖譜，b為實施例二制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，c為實施例四制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，d為實施例六制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，e為纖維素納米纖絲的衍射圖譜；
[0034]圖4為烘箱干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的XRD圖，a為吲哚美辛純藥衍射圖譜；b為實施例一制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，c為實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，d為實施例五制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，e為纖維素納米纖絲的衍射圖譜；[0035]圖5為烘箱干燥的復合體系在體外緩釋實驗中對藥物的緩釋曲線，A為實施例一制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線，B為實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線，C為實施例五制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線。
【具體實施方式】
[0036]【具體實施方式】一:本實施方式的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系由纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，然后經過超聲處理或超聲處理及高壓均質處理、真空抽濾和干燥得到；所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)。
[0037]【具體實施方式】二:本實施方式與【具體實施方式】一不同的是:所述的纖維素納米纖絲的水溶液是按以下步驟制備的:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ;所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素。其它與【具體實施方式】一相同。
[0038]【具體實施方式】三:本實施方式與【具體實施方式】一或二之一不同的是:所述的吲哚美辛溶液是按以下步驟制備的:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為0.003mol/L~0.015mol/L。其它與【具體實施方式】一或二相同。
[0039]【具體實施方式】四:本實施方式與【具體實施方式】一至三不同的是:所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非 留體抗炎藥。其它與【具體實施方式】一至三相同。
[0040]【具體實施方式】五:本實施方式所述的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，是按照以下步驟進行的:
[0041]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻,得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0042]所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ；
[0043]二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0044]所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0045]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0046]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比I: (I~5)；
[0047]四、超聲處理：在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后將超聲處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0048]五、真空抽濾：使用孔徑為O. 2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0049]六、干燥：將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0050]本【具體實施方式】步驟一中所述的純化纖維素是由植物生物質細胞壁經過化學提純得到的I型纖維素，其直徑Inm~lOOnm，纖絲長度可達幾十微米，長徑比大于1000。
[0051]本實施方式的理論基礎為：
[0052]I)反應液中，在靜電作用下，吲哚美辛藥物分子向纖維素納米纖維素表面移動；
[0053]2)纖維素納米纖絲表面的游離羥基提供反應位點，與吲哚美辛的羧基形成氫鍵結合，結果為吲哚美辛被原位固結到纖維素納米纖絲表面，形成進一步結晶生長的“晶核”;
[0054]3)隨著溶劑的揮發，溶液中的過飽和吲哚美辛開始析出，并沉積在纖維素納米纖絲表面的“晶核”上進行晶體生長，結果為纖維素納米纖絲被吲哚美辛所包覆，形成一種以纖維素納米纖絲為芯、吲哚美辛為殼的線纜結構；
[0055]4)在均質機的作用下，纖維素納米纖絲通過均質閥通道時，被梳理，同時發生自組裝，形成“束”狀的微米級纖維，然后吲哚美辛在其外圍繼續結晶；
[0056]本實施方式制備的自組裝復合體系特征為：復合體系中，纖維素納米纖絲和吲哚美辛之間具有氫鍵和范德華力連接；Π引哚美辛包裹纖維素納米纖絲表面并結晶生長，形成核殼的線纜結構；該結構在沖擊壓力下通過狹窄通道時可自組裝形成纖維簇，并二次負載吲哚美辛；具有不同的固態結構。
[0057]本實施方式的有益效果是：1)復合體系中的載藥量可通過實驗室藥物的用量來控制，本發明中復合體系的藥物載藥量提高到70% ; (2)藥物作用時間長(冷凍干燥的樣品的有效釋放時間為24h，烘箱干燥和高壓靜電噴霧干燥的有效釋放超過I個月）;（3)給藥次數減少（冷凍干燥樣品可減少至每日一次，烘箱干燥和噴霧干燥可有效延長藥物作用時間，可制備用藥間隔更長的制劑）；（4)本發明所使用的纖維素為天然的生物高分子，無毒且具備生物相容性，在人體的結腸處可被細菌分解，對人體沒有潛在危害；（5)制備時所使用的溶劑為無水乙醇和蒸餾水的混合溶劑，在進行干燥前均先過濾處理，去除了大量的無水乙醇，而樣品在進行冷凍干燥前，先經過24h的攪拌處理，殘余的少量乙醇也將蒸發，而通過烘箱干燥的樣品，則在干燥過程中蒸發完全，保證了最終復合體系的應用安全性；（6)本發明所制備的復合體系中藥物以穩態的Y型和亞穩態的α型存在，兩種晶型均為藥物活性的有效晶型，復合體系在增加藥物載藥量的同時，也提高了藥物的生物利用度；（7)本發明中，烘箱干燥得到的復合體系為片狀層積結構，冷凍干燥得到的復合體系為三維網狀結構，噴霧干燥得到的復合體系為球形結構。特殊結構的存在，有效地控制了藥物的釋放，具有明顯的緩釋特性。
[0058]【具體實施方式】六：本實施方式與【具體實施方式】五不同的是：步驟二中所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非留體抗炎藥；步驟二中所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、二氧六環、二甲基亞砜或者二甲基乙酰胺。其它與【具體實施方式】五相同。
[0059]【具體實施方式】七:本實施方式與【具體實施方式】五或六之一不同的是:步驟六中所述的干燥為烘箱干燥、冷凍干燥或者高壓靜電噴霧干燥。其它與【具體實施方式】五或六相同。
[0060]本實施方式當干燥為烘箱干燥時，具體操作如下 :
[0061]步驟六在烘箱溫度為60°C~65°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥4h~8h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0062]本實施方式當干燥為冷凍干燥時，具體操作如下:
[0063]步驟六將真空抽濾后的混合液加入蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為_40°C下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥30h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系；所述的真空抽濾后的混合液與蒸餾水的體積比為1: (3~10)。
[0064]本實施方式當干燥為高壓靜電噴霧干燥時，具體操作如下:
[0065]將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液的按照溶質質量比為1: (I~5)配制成混合溶液，并進行超聲處理，得到電噴溶液；在電噴溶液的流速為0.5mL/h~20mL/h，接收板與電噴霧化口的距離為IOcm~35cm,電壓為IOkV~30kV的條件下進行高壓近點噴霧，得到固態的分散小球。
[0066]本實施方式采用冷凍干燥、高壓靜電噴霧干燥和烘箱干燥分別制備了三維網狀結構、球形結構和片狀層積結構形態的復合纖維。對于冷凍干燥的三維網狀結構，在緩釋溶液體系中，由于具備巨大的緩釋面積，且復合纖維之間存在空隙，便于溶劑的進入，可在24h內持續有效平穩釋放，可用作口服劑型；對于高壓靜電噴霧干燥和烘箱干燥所得的球形結構和片狀層積結構，由于基質體系結構致密，在緩釋體系中與溶劑的接觸面積相對較小，基質表面的藥物首先釋放，同時基質不斷溶脹，進而增加接觸面積，由于結構的特殊性，其藥物釋放可以持續數天至I個月以上，可用作注射型制劑或長效緩釋制劑。三種結構均可以減少給藥次數，改善患者的順應性，方便用藥，且持續的藥物釋放使得血藥濃度平穩，避免了多次給藥引起的峰谷現象，有效的降低了藥物的毒副作用，增加治療的穩定性和安全性。此外，可對藥物進行充分利用，減少用藥的總量，用較少的劑量達到最大的藥效。
[0067]【具體實施方式】八:本實施方式所述的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，是按照以下步驟進行的:
[0068]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水攪拌均勻中,得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0069]所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ；
[0070]二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0071]所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為 0.003mol/L ~0.015mol/L ；
[0072]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；[0073]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比I: (I~5)；
[0074]四、超聲處理及高壓均質處理：在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為40bar~IOObar和二級壓力為300bar~600bar下，將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為5min~20min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0075]五、真空抽濾：使用孔徑為O. 2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0076]六、干燥：將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0077]本【具體實施方式】步驟一中所述的純化纖維素是由植物生物質細胞壁經過化學提純得到的I型纖維素，其直徑Inm~lOOnm，纖絲長度可達幾十微米，長徑比大于1000。
[0078]【具體實施方式】九：本實施方式與【具體實施方式】八不同的是：步驟二中所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非留體抗炎藥；步驟二中所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、二氧六環、二甲基亞砜或者二甲基乙酰胺。其它與【具體實施方式】八相同。
[0079]【具體實施方式】十：本實施方式與【具體實施方式】八或九之一不同的是：步驟六中所述的干燥為烘箱干燥、冷凍干燥或高壓靜電噴霧干燥。其它與【具體實施方式】八或九相同。
[0080]本實施方式當干燥為烘箱干燥時，具體操作如下：
[0081]步驟六在烘箱溫度為60°C~65°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥4h~8h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0082]本實施方式當干燥為冷凍干燥時，具體操作如下：
[0083]步驟六將真空抽濾后的混合液加入蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為_40°C下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥30h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系；所述的真空抽濾后的混合液與蒸餾水的體積比為I: (3~10)。
[0084]本實施方式當干燥為高壓靜電噴霧干燥時，具體操作如下：
[0085]將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液的按照溶質質量比為I: (I~5)配制成混合溶液，并進行上述的超聲和高壓均質處理，得到電噴溶液；在電噴溶液的流速為
O.5mL/h~20mL/h,接收板與電噴霧化口的距離為IOcm~35cm,電壓為IOkV~30kV的條件下進行高壓近點噴霧，得到固態的分散小球。
[0086]采用以下實施例驗證本發明的有益效果：
[0087]實施例一：
[0088]本實施例所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，具體是按照以下步驟進行的：
[0089]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備：將O. 5g純化纖維素放入99. 5g蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為1200W下進行超聲處理，超聲處理時間為30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0090]二、吲哚美辛溶液制備：將O. 5g吲哚美辛加入到IOOmL無水乙醇中磁力攪拌，得到11引哚美辛溶液；
[0091]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0092]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1:2 ;
[0093]四、超聲處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為750W，超聲處理時間為lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后將超聲處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0094]五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0095]六、干燥:在烘箱溫度為65°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥6h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0096]制備pH值為7.4的磷酸緩沖液作為介質溶液，然后將4.5mg纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系放入250mL的介質溶液中，得到含復合體系的介質溶液，并在震蕩頻率為IOOmirT1及恒溫為37±0.5°C下，將含復合體系的介質溶液放入震蕩水浴鍋中震蕩，定時將含復合體系的介質溶液取出，并利用高效液相色譜法測定復合體系的藥物釋放量，將藥物釋放量帶入標準品所得出的標準曲線公式中，計算出藥物載藥量，所得的藥物載藥量為69.9%。
[0097]實施例二:本實施例與實施例一的不同點是:步驟六中將真空抽濾后的混合液加入30ml蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為_40°C下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥30h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。其他與實施例一相同。
[0098]實施例三:
[0099]本實施例所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，具體是按照以下步驟進行的:
[0100]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將0.5g純化纖維素放入99.5g蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為1200W下進行超聲處理，超聲處理時間為30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0101]二、吲哚美 辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將
0.5g吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0102]所述的蒸餾水與無水乙醇的體積比為3:7 ；
[0103]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0104]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1:2 ;
[0105]四、超聲處理及高壓均質處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為800W，超聲處理時間為lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為SObar和二級壓力為400bar下，將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為20min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0106]五、真空抽濾：使用孔徑為O. 2μm聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0107]六、干燥：在烘箱溫度為65°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥6h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0108]本實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的掃描電鏡圖如圖2所示，由圖可知，烘箱干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系結構為片狀層積結構。
[0109]制備pH值為7. 4的磷酸緩沖液作為介質溶液，然后將4. 5mg纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系放入250mL的介質溶液中，得到含復合體系的介質溶液，并在震蕩頻率為IOOmirT1及恒溫為37±0. 5°C下，將含復合體系的介質溶液放入震蕩水浴鍋中震蕩，定時將含復合體系的介質溶液取出，并利用高效液相色譜法測定復合體系的藥物釋放量，將藥物釋放量帶入標準品所得出的標準曲線公式中，計算出藥物載藥量，所得的藥物載藥量為70. 0%。
[0110]實施例四：本實施例與實施例三的不同點是：步驟六中將真空抽濾后的混合液加入30ml蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為-40°c下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥30h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。其他與實施例三相同。
[0111]實施例五：
[0112]本實施例所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，具體是按照以下步驟進行的：
[0113]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備：將O. 8g純化纖維素放入99. 2g蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為1200W下進行超聲處理，超聲處理時間為30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0114]二、吲哚美辛溶液制備：將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將
3.O吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0115]所述的蒸餾水與無水乙醇的體積比為1:1 ；
[0116]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備：在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0117]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1:5 ;
[0118]四、超聲處理及高壓均質處理：在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為800W，超聲處理時間為lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為SObar和二級壓力為400bar下，將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為20min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；[0119]五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0120]六、干燥:在烘箱溫度為65°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥6h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0121]制備pH值為7.4的磷酸緩沖液作為介質溶液，然后將4.5mg纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系放入250mL的介質溶液中，得到含復合體系的介質溶液，并在震蕩頻率為IOOmirT1及恒溫為37±0.5°C下，將含復合體系的介質溶液放入震蕩水浴鍋中震蕩，定時將含復合體系的介質溶液取出，并利用高效液相色譜法測定復合體系的藥物釋放量，將藥物釋放量帶入標準品所得出的標準曲線公式中，計算出藥物載藥量，所得的藥物載藥量為77.2%。
[0122]實施例六:本實施例與實施例五的不同點是:步驟六中將真空抽濾后的混合液加入30ml蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為_40°C下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥30h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。其他與實施例五相同。
[0123]實施例七:
[0124]本實施例所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的制備方法，具體是按照以下步驟進行的:
[0125]一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將1.0g純化纖維素放入99.0g蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為1200W下進行超聲處理，超聲處理時間為30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；
[0126]二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將
1.0g吲哚美辛加入到IOOmL水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；
[0127]所述的蒸餾水與無水乙醇的體積比為7:3 ；
[0128]三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液；
[0129]所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: 1.5 ;
[0130]四、超聲處理及高壓均質處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為600W，超聲處理時間為lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為SObar和二級壓力為400bar下，將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為15min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液；
[0131]五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液；
[0132]六、干燥:在烘箱溫度為60°C下，將真空抽濾后的混合液進行烘箱干燥8h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
[0133]實施例八:本實施例與實施例七的不同點是:步驟六中將真空抽濾后的混合液加入30ml蒸餾水中攪拌24h，得到攪拌后的混合液，然后在冷阱溫度為_45°C下，將攪拌后的混合液進行冷凍干燥24h，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。其他與實施例七相同。[0134]制備pH值為7. 4的磷酸緩沖液作為介質溶液,然后將4. 5mg冷凍干燥得到的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系放入250mL的介質溶液中，得到含復合體系的介質溶液，并在震蕩頻率為IOOmirT1及恒溫為37±0. 5°C下，將含復合體系的介質溶液放入震蕩水浴鍋中震蕩，定時將含復合體系的介質溶液取出，并利用高效液相色譜法測定復合體系的藥物釋放量，將藥物釋放量帶入標準品所得出的標準曲線公式中，計算出藥物載藥量，所得的藥物載藥量為73. 5%。
[0135]冷凍干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的XRD圖如圖3所示，a為吲哚美辛純藥衍射圖譜，b為實施例二制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，c為實施例四制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，d為實施例六制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，e為纖維素納米纖絲的衍射圖譜；由圖可知，所有冷凍干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系中藥物晶型均為Y型。
[0136]烘箱干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的XRD圖如圖4所示，a為吲哚美辛純藥衍射圖譜；b為實施例一制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，c為實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，d為實施例五制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的衍射圖譜，e為纖維素納米纖絲的衍射圖譜；由圖可知，當乙醇含量< 50%，烘箱干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系中藥物晶型為Y型；當乙醇含量>70%，烘箱干燥制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系中的藥物晶型為α型。
[0137]圖5為烘箱干燥的復合體系在體外緩釋實驗中對藥物的緩釋曲線，A為實施例一制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線；Β為實施例三制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線；(：為實施例五制備的纖維素納米纖絲和吲哚美辛的自組裝復合體系的緩釋曲線；由圖可知，在纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液的溶質質量比為I: (I~5)的條件下，三種溶劑比例的藥物均可實現有效釋放，且藥物釋放超過I個月，累計藥物釋放量超過80%，實驗了藥物的平穩釋放，通過藥物曲線擬合得知，三種不同條件下制備的藥物的釋放基本符合一級動力學的藥物釋放，其中A和B的藥物釋放，分為兩個階段進行擬合，C的藥物釋放分3個階段進行擬合，各階段相關系數R2均大于O. 9，其藥物釋放特性與樣品的片狀層級結構有直接的關系。
【權利要求】
1.一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系由纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，然后經過超聲處理或超聲處理及高壓均質處理、真空抽濾和干燥得到；所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)。
2.根據權利要求1所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于所述的纖維素納米纖絲的水溶液是按以下步驟制備的:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min，即得到纖維素納米纖絲的水溶液；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ;所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素。
3.根據權利要求1所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于所述的吲哚美辛溶液是按以下步驟制備的:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液；所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為0.003mol/L~0.015mol/L。
4.根據權利要求3所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系，其特征在于所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非甾體抗炎藥。
5.制備權利要求1所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的方法，其特征在于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系是按以下步驟進行: 一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min,即得到纖維素納米纖絲的水溶液； 所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ； 二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液； 所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為0.003mol/L ~0.015mol/L ； 三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液； 所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)； 四、超聲處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后將超聲處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液； 五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液； 六、干燥:將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
6.根據權利要求5所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法，其特征在于步驟二中所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非留體抗炎藥；步驟二中所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、二氧六環、二甲基亞砜或二甲基乙酰胺。
7.根據權利要求5所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法，其特征在于步驟六中所述的干燥為烘箱干燥、冷凍干燥或者高壓靜電噴霧干燥。
8.制備權利要求1所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的方法，其特征在于一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系是按以下步驟進行: 一、纖維素納米纖絲的水溶液制備:將純化纖維素放入蒸餾水中攪拌均勻，得到纖維素水溶液，然后將纖維素水溶液在功率為800W~1500W下進行超聲處理，超聲處理時間為IOmin~30min,即得到纖維素納米纖絲的水溶液； 所述的純化纖維素為沒有經過衍生處理的純化纖維素；所述的蒸餾水與純化纖維素的質量比為(99~999):1 ； 二、吲哚美辛溶液制備:將有機溶劑與蒸餾水混合，得到水溶性有機溶劑，再將吲哚美辛加入到水溶性有機溶劑中磁力攪拌，得到吲哚美辛溶液； 所述的蒸餾水與有機溶劑的體積比為(O~2.333):1 ;所述的吲哚美辛溶液濃度為0.003mol/L ~0.015mol/L ； 三、纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液制備:在磁力攪拌條件下，將纖維素納米纖絲的水溶液與吲哚美辛溶液混合，磁力攪拌lh，得到纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液； 所述的纖維素納米纖絲的水溶液中纖維素納米纖絲與吲哚美辛溶液中吲哚美辛的質量比1: (I~5)； 四、超聲處理及高壓均質處理:在冰浴下將纖維素納米纖絲與吲哚美辛的混合液進行超聲處理，超聲處理的功率為400W~1000W，超聲處理時間為5min~lOmin，得到超聲處理后的混合液，然后在一級壓力為40bar~IOObar和二級壓力為300bar~600bar下,將超聲處理后的混合液進行高壓均質處理，高壓均質處理時間為5min~20min，即得到高壓均質處理后的混合液，然后將高壓均質處理后的混合液在室溫下靜置24h，得到靜置后的混合液； 五、真空抽濾:使用孔徑為0.2μπι聚四氟乙烯膜對靜置后的混合液進行真空抽濾，得到真空抽濾后的混合液； 六、干燥:將真空抽濾后的混合液進行干燥，即得到纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系。
9.根據權利要求8所述的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法，其特征在于步驟二中所述的吲哚美辛是晶型為Y型的含有羧基的非留體抗炎藥；步驟二中所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、二氧六環、二甲基亞砜或者二甲基乙酰胺。
10.根據權利要求8所述 的一種纖維素納米纖絲和吲哚美辛自組裝復合體系的制備方法，其特征在于步驟六中所述的干燥為烘箱干燥、冷凍干燥或者高壓靜電噴霧干燥。
【文檔編號】A61P29/00GK103520739SQ201310498906
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月22日 優先權日:2013年10月22日
【發明者】高佳麗, 于海鵬, 劉一星, 李勍 申請人:東北林業大學