一種環吡酮胺陰道栓組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種環吡酮胺陰道栓組合物。它包含光譜抗真菌藥環吡酮胺、水溶性基質、助溶劑及適宜的酸，能溶解于陰道中釋放，并且在穩定性方面有顯著提升。它含有：分散于栓劑基質中的藥用有效量的環吡酮胺，栓劑基質包含水溶性基質和助溶劑。栓劑基質還包含純化水和酸，助溶劑為泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的組合。
【專利說明】一種環吡酮胺陰道栓組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種陰道栓，具體涉及一種環吡酮胺陰道栓組合物及其制備方法。屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]栓劑廣泛用于直腸、陰道給藥，栓劑的基質對栓劑成型、活性成分釋放有重要影響，基質有兩大類，油溶性基質和水溶性基質。陰道栓劑要求基質在室溫下有適當的硬度，塞入腔道不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液；具有潤濕的能力，水值較高，適于陰道的PH環境；不因晶型的轉化而影響栓劑的成型；適用于冷壓法和熱熔法制備栓劑，易于脫模。意大利普利化學制造環吡酮胺陰道栓劑(商品名為得凡尼金)，采用的油性基質混合脂肪酸甘油酯，酸堿度調節劑使用的是苯甲酸，并有起乳化作用的單硬脂酸甘油酯。
[0003]但是，采用油溶性基質的環吡酮胺陰道栓存在如下缺點:
[0004]1、油溶性基質的環吡酮胺陰道栓，由于在體溫37°C即發生軟化以發揮療效，故在運輸、貯藏方面受環境溫度影響較大，目前栓劑包裝多為鋁箔或塑料，受熱軟化后受擠壓容易變形，并且更為嚴重的是，軟化后的活性成分與基質不相容導致容易發生分層，即使再度冷卻成型，已經分層的栓劑不可能恢復到混勻的狀態，導致藥效問題。
[0005]2、活性成分為親 水性藥物，與油性基質混合脂肪酸甘油酯不相容，導致酸度調節劑的選擇受限，環吡酮胺在PH5.0~7.0環境中能發揮最大的抑制真菌能力，不能選用水溶性的酸，只能選用低熔點固體酸，使其在加熱時融化并混合于油性基質內，如苯甲酸等。油溶性基質包裹的活性成分在基質軟化后，由于活性成分與酸在陰道液體內的溶解度不同，二者不能同時釋放到陰道液體，不能保證使活性成分在最佳PH范圍內發揮療效。
[0006]3、油溶性基質制備的栓劑，在酸堿度監控檢測方法上，受基質影響，只能將栓劑置于一定量水中，加熱使其融化，并劇烈振搖，置于冷處使基質凝固，被基質包裹的活性成分和酸溶解于水中后測PH，其方法存在的缺陷是盡管劇烈振搖，但活性成分及酸受基質包裹，不可能全部溶解于水中，導致pH測定存在較大偏差。
[0007]陰道栓劑的理想基質是水溶性基質，但水溶性基質的種類較少，將活性成分溶解于水溶性基質的難度較大。雖然通過液態水溶性基質可能會增加活性成分的溶解度，但液態水溶性基質的比例過大，會影響栓劑成型。
[0008]專利CN101579306B公開了一種環吡酮胺陰道栓劑及其制備方法，它以環吡酮胺為活性物質，以泊洛沙姆188為水溶性基質，加入適量硬脂酸、氫化蓖麻油和防腐劑苯甲酸鈉而得。上述組合物制得的栓劑，因水溶性基質泊洛沙姆188的比例為活性物質的65~90倍，導致每枚栓劑的重量均達到7.6g甚至更大；陰道栓劑的重量以2g~5g之間為宜，較適宜的重量為2.5g~3.5g，最適宜的重量為2g~3g，過大的重量導致患者給藥順從性降低；在制備過程方面，水溶性和油溶性物料的混合使用，無法徹底避免二者的相混容問題，活性成分在熔化的基質內處于混懸的不穩定狀態，在分裝之前必須處于攪拌狀態，否則容易分層。
【發明內容】
[0009]本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種環吡酮胺陰道栓組合物。它包含廣譜抗真菌藥環吡酮胺、水溶性基質、助溶劑及適宜的酸，能溶解于陰道中釋放，并且在穩定性方面有顯著提升。
[0010]本發明還提供了所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法。
[0011]為實現上述目的，本發明采用下述技術方案:
[0012]一種環吡酮胺陰道栓組合物，其含有:分散于栓劑基質中的藥用有效量的環吡酮胺，所述的栓劑基質包含水溶性基質和助溶劑。
[0013]所述的環吡酮胺、水溶性基質和助溶劑的重量比為5:80~120:15~35。
[0014]優選的，環吡酮胺、水溶性基質和助溶劑的重量比為5:90~110:20~30。
[0015]進一步優選的，環吡酮胺、水溶性基質和助溶劑的重量比為5:100:25。
[0016]所述的水溶性基質為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明膠中的任一種或幾種。
[0017]優選的，所述的水溶性基質為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或二者的組合。
[0018]進一步優選的，所述的水溶性基質為聚乙二醇4000。
[0019]所述的助溶劑為泊洛沙姆188和聚山梨酯80 二者的組合。
[0020]泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比為2:1~1:10。
[0021]優選的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比為2:1~1:5。
[0022]進一步優選的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比為2:1~1.5:1。
[0023]所述的栓劑基質還包含純化水和酸。
[0024]所述的環吡酮胺、純化水和酸的重量比為5:0~15:2~2.5。
[0025]優選的，所述的環吡酮胺、純化水和酸的重量比為5:0~7.5:2~2.5。
[0026]進一步優選的，所述的環吡酮胺、純化水和酸的重量比為5:0:2。
[0027]所述的酸為乳酸、富馬酸、蘋果酸、枸櫞酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一種。
[0028]優選的，所述的酸為乳酸或苯甲酸。
[0029]進一步優選的，所述的酸為乳酸。
[0030]常溫下為液態的組分占總重量的10%~25%。
[0031]優選的，常溫下為液態的組分占總重量的15%~20%。
[0032]常溫下為液態的組 分占總重量的18.8%。
[0033]所述的常溫為10~30°C。
[0034]上述的一種環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0035]按照配方比，將固態的水溶性基質和泊洛沙姆188加熱至70~80°C熔化，加入液態的水溶性基質、純化水和聚山梨酯80，攪拌使混合均勻得到溶液I，之后采取以下任一方法加入環吡酮胺和酸，混合均勻后降溫至38~42°C保溫，分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得:
[0036](A)直接加入環吡酮胺，攪拌使溶解，加入酸，混合均勻；
[0037](B)或者，將環吡酮胺與酸溶解于無水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，將溶液I和溶液II混合均勻。
[0038]所述的分裝是按照2g~3.6g每枚進行分裝。
[0039]本發明的有益效果:
[0040]本發明將活性成分環吡酮胺用水溶性基質和適宜用量的助溶劑、酸制備成水溶性基質的栓劑，在保證栓劑的基本質量指標的前提下，更利于活性成分在腔道內發揮作用。本發明的優勢在于:
[0041 ] ( I)采用水溶性基質，克服了油溶性基質的高溫變形分層這一缺陷，水溶性基質的栓劑在37 °C時不熔化，但在給入腔道后，會溶解于體液中發揮藥效。
[0042](2)常溫下泊洛沙姆188為固態，聚山梨酯80為液態，通過這兩種助溶劑合用，既能滿足活性成分的溶解，又能滿足栓劑的成型、融變時限、酸度等指標，使制備水溶性基質的環吡酮胺栓劑成為可能。
[0043](3)采用水性基質，酸的選擇范圍變寬(油溶性基質僅局限為苯甲酸、硬脂酸)，乳酸、富馬酸、蘋果酸、枸櫞酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一種均可保證活性成分環吡酮胺在最佳pH范圍(pH5.0~7.0)內發揮療效；由于所有物料均能溶解于水，活性成分在助溶劑的作用下能完全溶解于一定溫度的基質中，得到的是一個穩定的單相體系，避免了分層現象。
【具體實施方式】
[0044]下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其 內容進行限定。
[0045]實施例1:
[0046]—種環吡酮胺陰道栓組合物，是由以下組分組成的:
[0047]環吡酮胺100g，聚乙二醇40001.6kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80250g，枸櫞酸40g。
[0048]該環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0049]將1.61^聚乙二醇4000、5(^泊洛沙姆188加熱至70°C熔化，加入250g聚山梨酯80，攪拌使混合均勻，加入100g環吡酮胺，攪拌使溶解，加入40g枸櫞酸攪拌使溶解，混合均勻，降溫至38°C保溫，按2.04g每枚分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得。
[0050]實施例2:
[0051]一種環吡酮胺陰道栓組合物，是由以下組分組成的:
[0052]環吡酮胺100g，聚乙二醇60000.9kg，聚乙二醇40001.5kg，泊洛沙姆188110g，聚山梨酯80590g，純化水300g，富馬酸50g。
[0053]該環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0054]將0.9kg聚乙二醇6000、1.5kg聚乙二醇4000、IlOg泊洛沙姆188加熱至80°C熔化，加入300g純化水和590g聚山梨酯80，攪拌使混合均勻，加入100g環吡酮胺，攪拌使溶解，加入50g富馬酸，混合均勻，降溫至42°C保溫，按3.55g每枚分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得。
[0055]實施例3:
[0056]一種環吡酮胺陰道栓組合物，是由以下組分組成的:
[0057]環吡酮胺100g，聚乙二醇40002.202kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80450g，苯甲酸 48g。
[0058]該環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0059]將2.202kg聚乙二醇4000、50g泊洛沙姆188加熱至75°C熔化，加入450g聚山梨酯80，得溶液I，將100g環吡酮胺與48g苯甲酸溶解于500mL無水乙醇，水浴加熱并蒸除乙醇，得透明粘稠溶液II，將溶液I和溶液II混合均勻，降溫至40°C保溫，按2.85g每枚分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得。
[0060]實施例4:
[0061]一種環吡酮胺陰道栓組合物，是由以下組分組成的:
[0062]環吡酮胺100g，聚乙二醇40001.8kg，聚乙二醇400200g，泊洛沙姆188325g，聚山梨酯80175g，純化水150g，富馬酸40g。
[0063]該環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0064]將1.81^聚乙二醇4000、2758泊洛沙姆188加熱至78°C熔化，加入200g聚乙二醇400、125g聚山梨 酯80和150g純化水,攪拌使混合均勻，加入100g環吡酮胺,攪拌使溶解，加入40g富馬酸，攪拌使溶解，混合均勻，降溫至41°C保溫，按2.79g每枚分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得。
[0065]實施例5:
[0066]一種環吡酮胺陰道栓組合物，是由以下組分組成的:
[0067]環吡酮胺100g，聚乙二醇40002.0kg，泊洛沙姆188150g，聚山梨酯80300g，乳酸
50go
[0068]該環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，具體步驟如下:
[0069]將2.0kg聚乙二醇4000、150g泊洛沙姆188加熱至74°C熔化，加入300g聚山梨酯80，攪拌使混合均勻，加入100g環吡酮胺，攪拌使溶解，加入50g乳酸，混合均勻，降溫至39°C保溫，按2.6g每枚分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得。
[0070]試驗例:
[0071]將實施例1、實施例2和實施例3制備得到的環吡酮胺陰道栓與市售樣本(購自浙江圣華藥業有限公司)共同進行加速試驗(溫度38°C~42°C，相對濕度70%~80%，6個月，樣品直立放置)，結果如表1所示。其中涉及的酸度和融變時限的測定方法如下:
[0072]1、酸度的測定方法:
[0073]油溶性基質的環吡酮胺陰道栓(市售樣品，購自北京雙吉藥業有限公司，規格:0.1g,批號:111126):取2粒，置IOOmL三角瓶中，加水50mL，置水浴上加熱使融化，劇烈振搖I分鐘，置4~8°C冰箱中放冷使分層，放置室溫，濾過，取續濾液，依法測定(中國藥典2010版二部附錄VI H)。
[0074]水溶性基質的環吡酮胺陰道栓(實施例1、實施例2或實施例3的環吡酮胺陰道栓):分別取2粒，置IOOmL三角瓶中，加水50mL，攪拌使溶解，依法測定(中國藥典2010版二部附錄VI H)。
[0075]2、融變時限的測定方法
[0076]照中國藥典2010版二部附錄X B,結果判定:脂肪性基質的栓劑3粒均應在30分鐘內全部融化、軟化或觸壓時無硬心；水溶性基質的栓劑3粒均應在60分鐘內全部溶解。
[0077]表1市售樣品與各實施例制品的加速試驗(6個月)比較結果
【權利要求】
1.一種環吡酮胺陰道栓組合物，其含有:分散于栓劑基質中的藥用有效量的環吡酮胺，其特征在于，所述的栓劑基質包含水溶性基質和助溶劑。
2.根據權利要求1所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，所述的環吡酮胺、水溶性基質和助溶劑的重量比為5:80~120:15~35。
3.根據權利要求2所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，所述的水溶性基質為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明膠中的任一種或幾種。
4.根據權利要求2所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，所述的助溶劑為泊洛沙姆188和聚山梨酯80 二者的組合。
5.根據權利要求4所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比為2:1~1:10。
6.根據權利要求1所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，所述的栓劑基質還包含純化水 和酸。
7.根據權利要求6所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，所述的環吡酮胺、純化水和酸的重量比為5:0~15:2~2.5。
8.根據權利要求7所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，所述的酸為乳酸、富馬酸、蘋果酸、枸櫞酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一種。
9.根據權利要求1~8中任一項所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物，其特征在于，常溫下為液態的組分占總重量的10%~25%。
10.權利要求9所述的一種環吡酮胺陰道栓組合物的制備方法，其特征在于，具體步驟如下: 按照配方比，將固態的水溶性基質和泊洛沙姆188加熱至70~80°C熔化，加入液態的水溶性基質、純化水和聚山梨酯80，攪拌使混合均勻得到溶液I，之后采取以下任一方法加入環吡酮胺和酸，混合均勻后降溫至38~42°C保溫，分裝至預制栓模中，冷卻，熱封，即得: (A)直接加入環吡酮胺，攪拌使溶解，加入酸，混合均勻； (B)或者，將環吡酮胺與酸溶解于無水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，將溶液I和溶液II混合均勻。
【文檔編號】A61K9/02GK103932974SQ201310547069
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年11月6日 優先權日:2013年11月6日
【發明者】張運文 申請人:山東誠創醫藥技術開發有限公司