作為MetAP-2抑制劑的環酰胺的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物，其中R1、R3、R5、R6、R7、R、X和Y具有權利要求1中給出的含義，其是甲硫氨酸氨基肽酶，可用于治療腫瘤。
【專利說明】作為MetAP-2抑制劑的環酰胺
【權利要求】
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比例的混合物
其中 R 表示 NR2R4、Aik、C (=CH2) [C (R4) 2]nAr2、Het2、0[C (R4) 2]nAr2 或 0A， X表示CO或CH2, Y表示CO或CH2, R1 表示 H、[C (R4) 2] Jr1、（CH2) nHet、（CH2) nCyc、[C (R4) 2] nC00H、[C (R4) 2] fONHAr1、[C (R4) 2] nC0NH2, [C(R4)2JnNHA, [C(R4)2JnNA2, 0[C(R4)2JnAr1, [C(R4)2JnOR7, [C(R4)2JnCOO(CH2)nAr 1, [C (R4) 2] nC00A、[C (R4) 2] nC0NH [C (R4) 2] pC0N (R4) 2 或[C (R4) 2] nC0NHCR4 [ (CH2) nN (R4) 2] CON (R4) 2， R2 表示 H、[C(R4)2]nAr2、（CH2)fOHet 1、（CH2)nC0Ar2、（CH2) 111NA2 或（CH2)nHet, R3表示OH或OCOA， R4表示H或具有1、2、3或4個C-原子的烷基， R2和R4 -起也表示具有2、3、4或5個C-原子的亞烷基，其中一個CH2-基團也可被 N(CH2)mOH 或 SO2 替代， R5，R6各自彼此獨立地表示H、F或A， R5和R6 -起也表示具有2、3、4或5個C-原子的亞烷基，其中一個CH2-基團也可被NCOA 或〇替代， R7表示H或A， Ar1表示未被取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、0A、C0NH2、 C0NHA、CONA2、NHSO2A' CONHCyc、NHSO2Cyc' CONHAr2、COHet1 和 / 或 NASO2A, Ar2表示未被取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、C0NH2，和/或 OAr3， Ar3表示未被取代的或被NH2單取代的苯基， Het表示具有1-4個N-和/或0-和/或S-原子的單環或雙環的飽和、不飽和或芳族雜 環，其未被取代或被下述基團單_、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH2、NHA、NA 2、N02、CN、C00H、 C00A、（CH2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2) nC0NA2、NHC0A、C0A、CH0、Het1、S02A、S0 2NH2、S02NHA、 SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3， Het1表示具有1-4個N-和/或0-和/或S-原子的單環飽和雜環，其未被取代或被=0 和/或C00A單-、二-或三取代：， Het2表不異卩引噪基， A表示具有1-10個C-原子的未支化或支化的烷基，其中1-7個H-原子可被下述基團 替代：F、Cl、Br、OH、CH0、C0A、C00A、CN、C0NA2、CONHA 和 / 或 CONH2, 和/或其中一個或兩個不相鄰的CH-和/或CH2-基團可被0替代， 或表不Cyc， Alk表示具有2、3、4、5或6個C-原子的烯基 Cyc表示具有3-7個C-原子的環烷基，其未被取代或被下述基團單、二-或三取代： NHCOA、NHS02、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH 和 / 或 CONHA， Hal 表示 F、CUr 或 I， m表示1、2、3或4， η 表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2或3。
2. 根據權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們 所有比例的混合物，其中 Het表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噴哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、四氫 吡喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、 噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3, 4-二氫-2Η-吡啶 并[3, 2-b] [1，4]噁嗪基、3, 4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮雜環丁基、3-氮 雜雙環[3. 2.0]己基、吡咯并[2, 3-b]吡啶基、四氫呋喃基、四氫[1，8]萘啶基、2, 3-二氫 苯并異噻唑基、1，2, 3, 4-四氫苯并噻嗪基或六氫苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，它們是未被 取代的或被下述基團單 _、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH2、NHA、NA2、N02、CN、C00H、C00A、 (CH 2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2)nCONA2' NHCOA、COA、CHO、Het1、S02A、SO2NH2' SO2NHA' SO2NA2' CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3。
3. 根據權利要求I或2所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它 們所有比例的混合物，其中 Het1表示噠嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 吡咯基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯 烷-1-基、四氫吡喃基、[1，2]氧雜氮雜環己-2-基、[1，2, 5]氧雜二氮雜環己-2-基、[1，3] 氧雜氮雜環己-3-基或六氫嘧啶基，它們是未被取代的或被A和/或OA單、二-或三取代。
4. 根據權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們 所有比例的混合物，其中 R 表示 NR2R4、Aik、C (=CH2) [C (R4) 2]nAr2、Het2、0[C (R4) 2]nAr2 或 0A， X表示CO或CH2, Y表示CO或CH2, R1 表示 H、[C(R4)2LAr^ (CH2) nHet、（CH2) nCyc、[C(R4)2] nC00H、[C(R4)2LCONHAi^ [C(R4)2JnCONH2, [C(R4)2JnNHA, [C(R4)2JnNA2, 0[C(R4)2JnAr1, [C(R4)2JnOR7, [C(R4)2JnCOO(CH2) nAr\ [C(R4)2JnCOOA, [C(R4)2JnCONH [C(R4)2JpCON (R4)2 ^ [C(R4)2]nC0NHCR4[ (CH2)nN(R4)2] CON(R4)2, R2 表示 H、[C(R4)2]nAr2、（CH2)fOHet 1、（CH2)nC0Ar2、（CH2) 111NA2 或（CH2)nHet, R3表示OH或OCOA， R4表示H或具有1、2、3或4個C-原子的烷基， R2和R4 -起也表示具有2、3、4或5個C-原子的亞烷基，其中一個CH2-基團也可被 N(CH2)mOH 或 SO2 替代， R5、R6各自彼此獨立地表示H、F或A， R5和R6 -起也表示具有2、3、4或5個C-原子的亞烷基，其中一個CH2-基團也可被NCOA 或〇替代， R7表示H或A， Ar1表示未被取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、0A、C0NH2、 CONHA、CONA2、NHSO2A' CONHCyc、NHSO2Cyc' CONHAr2、COHet1 和 / 或 NASO2A, Ar2表示未被取代的或被下述基團單、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、CONH2和/或 OAr3， Ar3表示未被取代的或被NH2單取代的苯基， Het表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噴哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、四氫 吡喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、 噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3, 4-二氫-2H-吡 啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪基、3, 4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮雜環丁基、 3_氮雜雙環[3. 2. 0]己基、吡咯并[2, 3-b]批啶基、四氫呋喃基、四氫[1，8]萘啶基2, 3-二 氫-苯并異噻唑基、1，2, 3, 4-四氫苯并噻嗪基或六氫苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，它們是 未被取代的或被下述基團單_、二-或三取代：Hal、A、0A、CN、NH 2、NHA、NA2、N02、CN、C00H、 C00A、（CH2) nC0NH2、（CH2) nC0NHA、（CH2) nC0NA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、S02A、S0 2NH2、S02NHA、 SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、=0 和 / 或 Ar3, Het1表示噠嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 吡咯基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯 烷-1-基、四氫吡喃基、[1，2]氧雜氮雜環己-2-基、[1，2, 5]氧雜二氮雜環己-2-基、[1，3] 氧雜氮雜環己-3-基或六氫嘧啶基，它們是未被取代的或被下述基團單_、二-或三取代：A 和/或0A， Het2表不異卩引噪基， A表示具有1-10個C-原子的未支化或支化的烷基，其中1-7個H-原子可被下述基團 替代：F、Cl、Br、OH、CH0、C0A、C00A、CN、C0NA2、CONHA 和 / 或 CONH2, 和/或其中一個或兩個不相鄰的CH-和/或CH2-基團可被0替代， 或者表示Cyc， Alk表示具有2、3、4、5或6個C-原子的烯基 Cyc表示具有3-7個C-原子的環烷基，其未被取代或被下述基團單、二-或三取代： NHC0A、NHS02、OH、0A、A、NH2、NHA、NA2、C00A、C00H 和 / 或 C0NHA， Hal 表示 F、CUr 或 I， m表示1、2、3或4， η 表示 0、1、2、3 或 4， P表示1、2或3。
5.根據權利要求所述的化合物1及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們 所有比例的混合物，其選自
O
6.制備根據權利要求1-5的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的方 法，其特征在于， a) 為制備式I化合物，其中 Y表示CO和R表示NR2R4, 將式II化合物
其中X、R1、R3、R5、R6、R7和P具有權利要求1中給出的含義， 且L表示Cl、Br、I或者游離的或反應性官能改性的OH基團， 與式III化合物反應
其中R2和R4具有權利要求1中給出的含義， 或者 b) 氧化式IV化合物
其中R1、R5、R6、R7、R、X、Y和p具有權利要求1中給出的含義， 或者 C)為制備式I化合物，其中 X和Y表示CH2, 還原式I化合物，其中X和Y表示⑶， 和/或 將式I的堿或酸轉化成它們的鹽之一。
7. 藥劑，其包含至少一種根據權利要求1-5的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構 體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，以及任選賦形劑和/或輔助劑。
8. 根據權利要求1-5的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們 所有比率的混合物，其用于治療腫瘤、腫瘤轉移、腎小球系膜細胞的增殖性疾病、血管瘤、增 殖性視網膜病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化新生血管形成、牛皮癬、眼部新生血管形成、 骨質疏松癥、糖尿病和肥胖癥、淋巴性白血病、淋巴瘤、瘧疾和前列腺肥大。
9. 根據權利要求8的化合物，其中所述腫瘤病選自下述部位的腫瘤：鱗狀上皮、膀胱、 胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉、肺、皮 膚，單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血 病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤。
10. 根據權利要求1-5的式I化合物和/或其生理學可接受的鹽，其用于治療腫瘤， 其中將治療有效量的式I的化合物與選自下述的化合物聯合給藥：1)雌激素受體調節劑、 2)雄激素受體調節劑、3)類維生素 A受體調節劑、4)細胞毒素劑、5)抗增殖劑、6)異戊 烯-蛋白轉移酶抑制劑、7) HMG-CoA還原酶抑制劑、8) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑 制劑和10)其它血管生成抑制劑。
11. 根據權利要求1-5的式I的化合物和/或其生理學可接受的鹽，其用于治療腫瘤， 其中將治療有效量的式I的化合物與放射療法和下述的化合物聯合給藥：1)雌激素受體 調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類維生素 A受體調節劑、4)細胞毒素劑、5)抗增殖劑、 6)異戊烯-蛋白轉移酶抑制劑、7) HMG-CoA還原酶抑制劑、8) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉 錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
【文檔編號】A61K31/402GK104245675SQ201380018197
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月21日 優先權日:2012年4月4日
【發明者】海因里希 T., 岑克 F., 克里爾 M., 弗里澤-哈米姆 M., 西尼薩米 J. 申請人:默克專利股份公司