一種新型金屬β-內酰胺酶抑制劑在制備抗耐藥菌藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制劑，其可以抑制β-內酰胺抗生素失活并恢復β-內酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)結構的新型化合物具有NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制活性。本發明還公開了化合物(I)與β-內酰胺抗生素組合能夠恢復β-內酰胺抗生素對能夠產生NDM-1金屬β-內酰胺酶的細菌的抗菌活性的用途。
【專利說明】一種新型金屬β-內酰胺酶抑制劑在制備抗耐藥菌藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新型化合物作為NDM-1金屬β -內酰胺酶抑制劑，并且更特別的是本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物與內酰胺抗生素組合以改善對抗產生NDM-1金屬β_內酰胺酶的抗性細菌的作用而用于治療人類的細菌感染。
【背景技術】
[0002]如今，抗生素已成為人類不可缺少的一類藥物，但抗生素濫用使得細菌從不同水平和方式獲得了多重耐藥性，其中革蘭氏陰性菌分泌β_內酰胺酶已然成為細菌耐藥性最普遍的機制。內酰胺酶可根據其分子結構的不同分為Α，B, C和D四類(Ambler分類法)，或者根據其底物、抑制劑和分子結構進行分類(Bush-Jacoby標記法)。根據Ambler分類法，A，C，D類是絲氨酸β -內酰胺酶，其活性位點是一個絲氨酸殘基，該絲氨酸殘基上的羥基可作為親核試劑進攻β-內酰胺環上的羰基，從而使抗生素失效。目前，針對部分絲氨酸β_內酰胺酶的抑制劑已在臨床上廣泛使用，例如克拉維酸。然而，這類抑制劑對另外一類β -內酰胺酶卻完全無效，即B類β -內酰胺酶。B類β -內酰胺酶又稱金屬β -內酰胺酶(metallo β-lactamases, MBLs),這類酶通常需要一個或兩個二價金屬陽離子來協助其發揮催化活性。MBLs可以催化水解除了單內酰環類外的絕大部分β-內酰胺類抗生素，同時還能催化水解絲氨酸β -內酰胺酶不能水解的碳青霉烯類抗生素。MBLs又可根據其氨基酸序列的相似性、結合的金屬離子以及底物的特異性被分為BI，Β2, Β3三個亞類。BI和Β3亞類具有兩個鋅離子結合位點，可催化水解包括頭孢菌素類、碳青霉烯類和青霉素類在內的大部分內酰胺類抗生素。Β2亞類僅有一個鋅離子結合位點，對頭孢菌素類和青霉素類抗生素表現出較弱的水解活性，而對碳青霉烯類卻表現出很高的催化水解活性。盡管不同亞類的水解機制各不相同，但活性位點的金屬離子在與抗生素結合時都表現出了重要的作用，并且可產生一種親核物質促進內酰胺環的開環，從而導致抗生素的失效。
[0003]2009年12月，從I例感染肺炎克雷伯菌的瑞典患者中分離到了一種新型金屬β -內酰胺酶，即新德里金屬 β -內酰胺酶(New Delhi metallo-β -lactamase-1, NDM-1)，這種酶能水解幾乎所有的β_內酰胺類抗生素，包括目前最有效的碳青霉烯類，給臨床治療帶來了極大的威脅。隨后美國、英國、比利時、印度、發過、日本、中國香港、中國臺灣、澳大利亞分別發現了攜帶NDM-1基因的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、檸檬酸桿菌等。全球上市的近200種抗生素對這種新型超級細菌幾乎束手無策。目前，只有多粘菌素和替加環素兩種抗生素能在一定程度上抑制NDM-1的肆虐。由于NDM-1的快速傳播、水解底物的多樣性以及具備催化水解碳青霉烯類抗生素的能力，臨床上仍沒有有效的抑制劑出現，因此NDM-1金屬β -內酰胺酶抑制劑的開發迫在眉睫。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供新的金屬β_內酰胺酶抑制劑，其作為藥物用于抑制β_內酰胺抗生素的失活作用并且恢復抗菌活性。
[0005]本
【發明者】現在已經發現式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物對NDM-1金屬β -內酰胺酶具有抑制作用。另外，已經發現式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物能有效用于恢復內酰胺抗生素對抗產生NDM-1金屬β-內酰胺酶的細菌的活性。本發明基于這些發現。
[0006]本發明提供了 NDM-1金屬β -內酰胺酶抑制劑，其包括由下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物:
[0007]
【權利要求】
1.下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物在制備用作NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制劑的藥物中的用途:
2.包含權利要求1定義的通式(I)表示的化合物和可藥用載體的藥物組合物在制備用作NDM-1金屬β -內酰胺酶抑制劑的藥物中的用途。
3.包含權利要求1定義的通式(I)表示的化合物和可藥用載體的藥物組合物與氨芐西林抗生素一起在制備用作β_內酰胺抗生素的藥物中的用途。
4.包含權利要求1定義的通式(I)表示的化合物和可藥用載體的藥物組合物與氨芐西林抗生素一起在制備用作抗生素的藥物中的用途，其中所述的藥物組合物與氨芐西林抗生素同時或依次施用。
5.包含權利要求1定義的通式(I)表不的化合物、氨節西林抗生素和任選可藥用載體的藥物組合物在制備用作抗生素的藥物中的用途。
6.氨芐西林抗生素和權利要求1定義的通式(I)表示的化合物在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途，其中所述的氨芐西林抗生素和權利要求1定義的通式(I)表示的化合物是共同施用的。
7.權利要求1定義的化合物與氨芐西林抗生素一起在制備用于預防或治療細菌感染的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/43GK103951680SQ201410166150
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月24日 優先權日:2014年4月24日
【發明者】施楊, 陸美玲, 歐瑜, 王學全 申請人:中國藥科大學