一種多胺類酞菁及其衍生物、它們的制備和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種多胺類酞菁及其衍生物，所述多胺類酞菁衍生物的結構通式如下所示。本發明的多胺類酞菁衍生物具有較好的溶解性和光敏活性，且具有一定的靶向功能，適合應用為PDT治療的光敏劑。本發明還涉及所述多胺類酞菁及其衍生物的制備方法和應用。
【專利說明】一種多胺類酞菁及其衍生物、它們的制備和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種酞菁及其制備和應用，尤其涉及一種多胺類酞菁及其衍生物，以及它們的制備和應用。
【背景技術】
[0002]光動力療法(photodynamic therapy,簡稱F1DT)是近些年來發展起來的基于光動力反應治療癌前病變及惡性腫瘤等疾病的一種新型療法。PDT在本世紀的研究最早可追溯到1960年，當時R.L.Lipson和S.Schwartz通過在病人體內注射粗制的血卟啉從而使腫瘤性病變組織在手術過程中熒光可視化。不同于傳統的化療、放療和手術等治療腫瘤的技術，PDT通過三種本身無毒的要素即:光、光敏劑和氧的綜合作用來實現腫瘤病變組織和細胞的損傷和死亡。PDT相比于現行傳統療法不僅具有特異性高、對正常細胞損傷小、毒副作用低、廣譜性、無耐藥性及經濟方便等獨特的優點，還被用作某些常規療法難以治愈的常見病如鮮紅斑痣、視網膜黃斑等的治療。除作為一種獨立的療法外，PDT還可以用作傳統療法后的輔助治療和康復治療用。因此，PDT被視為一種理想的治療手段而越來越受到人們的重視。
[0003]同時，隨著光動力療法的不斷發展，其在臨床癌癥治療中也取得了令人矚目的成就，自1993年加拿大首先批準將Photofrin II應用于膀胱癌和食道癌的光動力治療，時至今日光動力療法已經在包括中國(2007)、美國(1996)、法國(1997)、德國(1997)、日本(1997)等近十個國家獲得批準和應用。尤其是我國，雖然相對于西方發達國家對PDT的研究稍遲，但進步最快。自上世紀八十年代初期開始，我國不僅研制出了臨床用的多種激光器，而且相繼開發出了癌卟啉(北京HpD)、癌光啉(PsD-007)和光卟啉(YHpD)等光敏劑，臨床診治患者達數千例以上，使我國成為開展PDT病例數最多的國家。與此同時，我國科學家們還研究闡明了癌光啉(PsD-007)各組分的化學結構及光生物活性成分，使其成為當時國際上第一種被闡明各組分化學結構及光生物活性成分的卟啉類光敏劑。時至今日，我國在光敏劑領域的研究開發，相關基礎研究和臨床應用等方面已形成自己的特色，某些領域甚至已走在世界前列。但是即便如此，相對于傳統的療法而言，PDT的發展尤其是光動力藥物的發展依然嚴重滯后。
[0004]隨著激光技術和制氧技術的發展，PDT三要素中的光源和氧在一定程度上已得到解決，新的光敏劑的研究和開發成為現在研究的熱點。目前臨床應用最普遍的光療藥物主要還都是以血卟啉衍生物(HpD)為代表的卟啉類光敏劑，也就是第一類光敏劑。卟啉類光敏劑大多為天然提取物，提純困難，組成復雜，各成分的作用機理至今也大都未有明確的解釋，尤其是很多非活性成分會對正常細胞組織發生光敏反應；其最大吸收波長在近紫外區，不僅對皮膚光毒作用大，一般患者治療后需要避光4-6周以上，而且此波長導致其治療深度不夠也限制了其應用范圍。上世紀八十年代末以來，以酞菁為代表的第二類光敏劑因為其結構明確，主波波長在光療窗口，選擇滯留腫瘤組織，光敏期短，活性氧產量較高，易代謝等優點而受到人們的關注和重視。[0005]但是酞菁作為光敏劑依然存在很多問題，其中既有酞菁光敏劑的溶解性問題及在水和某些強極性的溶劑中的聚集問題，同時也存在著腫瘤靶向選擇性等問題。這些缺陷限制了酞菁作為光敏劑在TOT中的廣泛應用。為了克服這些問題，國內外的科研工作者合成了系列的不同中心配位金屬離子，含不同取代基團的不同取代位置的酞菁衍生物。研究者們還通過脂質體包裹，或者引入腫瘤特異性因子等來克服溶解和選擇性等問題。但目前為止，能滿足既具有好的抗腫瘤活性，又具有很好的溶解性和低的聚集度的酞菁類衍生物仍然極為欠缺。
[0006]多胺類化合物作為天然存在的化合物，在細胞的增殖和分散等多種細胞過程中都具有獨特的作用。而多胺類化合物只有極少部分能夠在生物體內部自身合成，大部分需要外源攝入并通過特定的多胺轉運過程才能滿足需求。多胺的這種特性使其具有用作腫瘤細胞DNA的選擇定位基團的潛力。多胺類化合物分子中眾多的氮原子使其易與水和醇等強極性溶劑形成氫鍵，尤其是質子化后更能很容易的溶于水。因此，多胺類酞菁及其衍生物不但具有好的溶解性，還具有一定的靶向功能，從而具有好的抗腫瘤活性，這為其臨床應用提供了基礎和潛力。
【發明內容】
[0007]本發明的主要目的在于，克服現有的酞菁光敏劑存在的缺陷，提供一種新型多胺類酞菁及其衍生物，它們具有好的水溶性和大極性溶劑中低的聚集度，從而更加適于實用，且具有產業上的利用價值。
[0008]本發明的另一目的還在于提供所述的多胺類酞菁及其衍生物的制備方法和應用。
[0009]本發明的目的 及解決其技術問題采用以下技術方案來實現。依據本發明提出的多胺類酞菁及其衍生物，所述多胺類酞菁衍生物的結構通式如下所示:
[0010]
>Η\ /K
、-八I
RR
[0011]其中，
j~廣陽4遂、
RlR2R3IMR5
/=\NH2--v Hf=K HN- Tf
、-O-Q^
R6E7R8R9
[0012]M = H, Zn, Co, Cu 或 Fe。
[0013]制備前述的多胺類酞菁及其衍生物采用以下方法:[0014]A、當
【權利要求】
1.一種多胺類酞菁及其衍生物，其特征在于:所述多胺類酞菁衍生物的結構通式如下所示:
2.制備權利要求1所述的多胺類酞菁及其衍生物的方法，其特征在于:
A、當
3.根據權利要求2所述的多胺類酞菁及其衍生物的制備方法，其特征在于:所述金屬鹽選自 Zn (Ac) 2、CoCl2、Cu (Ac) 2 或 FeCl2。
4.根據權利要求2所述的多胺類酞菁及其衍生物的制備方法，其特征在于:所述的路易斯酸為ZnCl2 *A1C13。
5.根據權利要求2所述的多胺類酞菁及其衍生物的制備方法，其特征在于:所述的堿性催化劑為無機堿或有機堿。
6.根據權利要求5所述的多胺類酞菁及其衍生物的制備方法，其特征在于:所述無機堿為K2C03、LiCO3或Na2CO3,所述有機堿為三乙胺。
7.權利要求1所述的多胺類酞菁及其衍生物作為光敏劑在制備光動力藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104003993SQ201410242783
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月3日 優先權日:2014年6月3日
【發明者】魏少華, 王傲, 周林, 盧珊, 周家宏, 林云 申請人:南京師范大學