一種埃索美拉唑凍干粉針及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種埃索美拉唑凍干粉針及其制備方法，是將主劑埃索美拉唑、輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑、PH調節劑和注射用水按1:0.45～0.65:0.25～0.5:50的重量比配制后置于攪拌罐中，通入惰性氣體在真空狀態下加速攪拌至發泡，再經過濾分裝、預處理、冷凍干燥得埃索美拉唑凍干粉針成品。本發明在制備過程中，通過采用真空發泡技術，大量減少了藥液中的水分，使藥液的冷凍干燥時間僅為現有工藝的50%，且發泡后物料的比表面積顯著增大，藥品性質得到明顯改善，制得的粉針成品體積膨松，不易結塊，復溶性好，澄明度高，不僅在耐熱性能上具有優勢，而且注射后能保持藥物的藥理活性，藥物的生物利用度大大提高。
【專利說明】一種埃索美拉唑凍干粉針及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于一種藥物制劑，具體涉及一種埃索美拉唑凍干粉針及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，是世界上第一個可用于臨床的靜脈途徑給 藥的異構體質子泵抑制劑，其作用較強。其作用機理為在酸化條件下的質子化，轉變為具有 抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速與H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巰基結合形 成二硫鍵，從而使酶失活，特異性抑制胃壁細胞內H+/K+-ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。埃 索美拉唑是一種質子泵抑制劑，較其他的相比具有更強更持久的胃酸抑制能力，埃索美拉 唑的代謝個體差異和副作用均較小。臨床應用表明，埃索美拉唑在控制胃及十二指腸潰瘍、 胃食管反流性疾病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及噯氣等癥狀方面，具有起 效快，作用持久穩定，副作用小，療程短，療效可靠等優點。
[0003] CN102973524A公開了"一種埃索美拉唑凍干粉針劑及其制備方法"，該針劑的埃 索美拉唑和依地酸二鈉和/或依地酸鈣鈉的重量比為1:0. 01?0. 1，PH值為9. 5?11. 5。 制備方法是將依地酸二鈉和/或依地酸鈣鈉溶于注射用水中，氫氧化鈉調PH值為10. 5? 12. 5,加入埃索美拉唑攪拌至溶解，補充注射用水至全量得藥液，再將所得藥液采用超濾除 熱源，超濾后的藥液經除菌過濾、灌裝凍干得粉針。該方法所得產品有關物質低，存放過程 中有關物質無明顯增長，含量無明顯下降，但凍干時間長達20多小時，且本身埃索美拉唑 難溶于水，凍干成塊狀后更加難以復溶，復溶后澄明度難以保證。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于克服現有技術的不足而提供一種藥物的藥理活性強、生物利用 度高、耐熱性能優越，且凍干時間短、能源消耗低的一種埃索美拉唑凍干粉針及其制備方 法。
[0005] 本發明的目的是這樣實現的：一種埃索美拉唑凍干粉針，包括主劑埃索美拉唑、輔 劑、PH調節劑和注射用水，其特征在于：所述的主劑埃索美拉唑與輔劑、PH調節劑和注射用 水的重量比為1:0. 45?0. 65:0. 25?0. 5:50 ;所述的埃索美拉唑凍干粉針按如下方法制 備：將主劑埃索美拉唑溶于注射用水攪拌至澄清，加入輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑混 合攪拌均勻置于攪拌罐中，通入惰性氣體在真空狀態下加速攪拌至發泡，經過濾分裝、預處 理、冷凍干燥得埃索美拉唑凍干粉針成品。
[0006] 所述的主劑埃索美拉唑與輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑的重量百分比為：埃 索美拉唑60%?70%、保護劑26%?30%、穩定劑2%?4%、賦形劑3%?6%。
[0007] 所述的保護劑為蔗糖、Pluronic-F68、海藻糖、山梨糖、松三糖、山梨醇、水蘇糖、 棉子糖、果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、樹膠醛醣、木糖、核酸糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、甘露 醇、木糖醇、蘇糖醇、甘油中的至少一種。
[0008] 所述的穩定劑為明膠、聚乙稀吡咯烷酮、卵白蛋白、膠原蛋白、硫酸軟骨素、肌動蛋 白、肌漿球蛋白、動力蛋白、激動素、人血清白蛋白的至少一種。
[0009] 所述的賦形劑為精氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸和甘油的至少一種。
[0010] 所述的PH調節劑為25mM pH7. 2的磷酸鹽緩沖液、磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鈉、組氨 酸、檸檬酸鈉、丁二酸鈉、碳酸氫銨、碳酸鹽的一種。
[0011] 所述的惰性氣體為n2、C02、CH4、H 2的一種。
[0012] 一種制備埃索美拉唑凍干粉針的方法，其特征在于包括如下步驟：
[0013] ①藥液配制：稱取重量份的埃索美拉唑溶于四分之三的注射用水中，在25°C室溫 條件下攪拌至澄清，得藥液A ;稱取重量份的輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑加入藥液A 中，混合攪拌均勻，調PH至4?10,補充注射用水至全量，得藥液B ;
[0014] ②真空發泡：將藥液B置于真空攪拌罐中，真空泵的輸出頻率為35Hz，手動調節真 空度為50Pa，穩定3?5分鐘后開始攪拌，在攪拌的同時通入惰性氣體，加速攪拌至發泡，關 閉手動調節閥，將罐內真空度迅速降到l〇Pa以下，溫度降至0?5°C，得藥液C ;
[0015] ③預處理：將藥液C過濾分裝，半蓋瓶塞，置于冷凍干燥機隔板上進行預處理，擱 板溫度設定為15°C，預處理時間為20?40分鐘；
[0016] ④冷凍干燥：一次干燥調節擱板溫度至-35?-45°C，在4小時內升溫至10°C，持 續干燥2?2. 5小時；二次干燥將擱板溫度以0. 7°C /min升溫至25?31 °C，持續干燥 7. 5?8. 5小時得埃索美拉唑凍干粉針成品。
[0017] 所述的步驟②中通入惰性氣體的流量為0. 8?1. 2m3/h，時間為20?40分鐘。
[0018] 所述的步驟②中加速攪拌的速度為1800?2200轉/分
[0019] 與現有技術相比，本發明的主要優點在于：
[0020] 1、本發明在主劑埃索美拉唑中配入保護劑、穩定劑和賦形劑等輔劑，其中選用蔗 糖、Pluronic-F68、海藻糖、山梨糖、松三糖、山梨醇、水蘇糖、棉子糖、果糖、甘露糖、麥芽糖、 乳糖、樹膠醛醣、木糖、核酸糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、蘇糖醇、甘油中的 一種或幾種作為保護劑，該類保護劑可以在干燥過程中代替水分圍繞在生物活性材料周 圍，提高物料分子結構的強度，同時避免物料直接暴露在周圍環境中，防止物料在干燥過程 中變性。選用明膠、聚乙稀吡咯烷酮、卵白蛋白、膠原、硫酸軟骨素、肌動蛋白、肌漿球蛋白、 動力蛋白、激動素、人血清白蛋白的一種或幾種作為穩定劑，在干燥過程中可以增強物料的 粘性，使產生的泡沫結構穩定、不易破裂，給物料提供保護，干燥后的泡沫狀藥品仍易于復 水使用。選用精氨酸、蛋氨酸等氨基酸，甘油，乙二胺四乙酸的一種或幾種作為賦形劑，氨基 酸因為可以去除氧化作用、脫酰胺作用，可以穩定蛋白質結構，因而提高生物活性材料的穩 定性，甘油可作為干燥泡沫的多元醇類保護劑和塑化劑；乙二胺四乙酸可以去除溶液中的 金屬離子，避免金屬離子破壞自由基反應，同時甘油可以作為表面活性劑增加其它成分的 溶解度，可以減小在發泡過程中生物分子由于表面張力引起的活性損失，增強泡沫的穩定 性，提高泡沫的復水性能，有助于在泡沫干燥結束后藥品的復水使用。
[0021] 2、本發明在制備過程中采用真空發泡技術，選用不會產生化學反應，不會改變藥 品性質的惰性氣體作為物理發泡劑，將配制好的藥液在真空狀態下邊攪拌邊通入惰性氣 體，使其膨脹成泡沫狀，經過濾、分裝和預處理后，再在真空下加熱完成一、二次干燥，由于 發泡過程中會帶走大量水分，因此，一次干燥溫度位可遠高于傳統冷凍干燥法的一次干燥 溫度位，干燥時間顯著縮短，僅為現有工藝干燥時間的50%。
[0022] 3、本發明采用泡沫冷凍干燥工藝發泡后物料的比表面積顯著增大，藥品性質情況 得到明顯改善，制得的粉針成品體積膨松，不易結塊，復溶性好，澄明度高，不僅在耐熱性能 上具有優勢，而且注射后能保持藥物的藥理活性，藥物的生物利用度大大提高。
【具體實施方式】：
[0023] 以下實施例對本發明做進一步的描述：
[0024] 實施例1 :
[0025] 配方：
[0026]
【權利要求】
1. 一種埃索美拉唑凍干粉針，包括主劑埃索美拉唑、輔齊?、PH調節劑和注射用水，其 特征在于：所述的主劑埃索美拉唑與輔劑、PH調節劑和注射用水的重量比為1:0.45? 0. 65:0. 25?0. 5:50 ;所述的埃索美拉唑凍干粉針按如下方法制備：將主劑埃索美拉唑溶 于注射用水攪拌至澄清，加入輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑混合攪拌均勻置于攪拌罐 中，通入惰性氣體在真空狀態下加速攪拌至發泡，經過濾分裝、預處理、冷凍干燥得埃索美 拉唑凍干粉針成品。
2. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的主劑埃索美拉 唑與輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑的重量百分比為：埃索美拉唑60%?70%、保護劑 26%?30%、穩定劑2%?4%、賦形劑3%?6%。
3. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的保護劑為蔗 糖、Pluronic-F68、乳糖、山梨醇、木糖醇和甘油的至少一種。
4. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的穩定劑為明 膠、卵白蛋白、膠原蛋白的至少一種。
5. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的賦形劑為精氨 酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸和甘油的至少一種。
6. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的PH調節劑為 25mM pH7. 2的磷酸鹽緩沖液、磷酸鈉、碳酸氫銨的一種。
7. 根據權利要求1所述的一種埃索美拉唑凍干粉針，其特征在于所述的惰性氣體為 N2、C02、CH4 的一種。
8. -種制備制備權利要求1所述埃索美拉唑凍干粉針的方法，其特征在于包括如下步 驟： ① 藥液配制：稱取重量份的埃索美拉唑溶于四分之三的注射用水中，在25°C室溫條件 下攪拌至澄清，得藥液A ;稱取重量份的輔劑包括保護劑、穩定劑和賦形劑加入藥液A中，混 合攪拌均勻，調PH至4?10,補充注射用水至全量，得藥液B ; ② 真空發泡：將藥液B置于真空攪拌罐中，真空泵的輸出頻率為35Hz，手動調節真空度 為50Pa，穩定3?5分鐘后開始攪拌，在攪拌的同時通入惰性氣體，加速攪拌至發泡，關閉手 動調節閥，將罐內真空度迅速降到l〇Pa以下，溫度降至0?5°C，得藥液C ; ③ 預處理：將藥液C過濾分裝，半蓋瓶塞，置于冷凍干燥機隔板上進行預處理，擱板溫 度設定為15°C，預處理時間為20?40分鐘； ④ 冷凍干燥：一次干燥調節擱板溫度至-35?-45°C，在4小時內升溫至10°C，持續干 燥2?2. 5小時；二次干燥將擱板溫度以0. 7°C /min升溫至25?31 °C，持續干燥7. 5? 8. 5小時得埃索美拉唑凍干粉針成品。
9. 根據權利要求8所述的一種制備權利要求1所述埃索美拉唑凍干粉針的方法，其特 征在于所述的步驟②中通入惰性氣體的流量為0. 8?1. 2m3/h，時間為20?40分鐘。
10. 根據權利要求8所述的一種制備權利要求1所述埃索美拉唑凍干粉針的方法，其特 征在于所述的步驟②中加速攪拌的速度為1800?2200轉/分。
【文檔編號】A61P1/04GK104146967SQ201410331220
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月11日 優先權日:2014年7月11日
【發明者】劉昔平, 徐林華, 劉瀏, 陳杰楓, 梅媛, 王萍, 程波, 陳晨 申請人:武漢普生制藥有限公司