聯苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途
【專利摘要】本發明屬于天然藥物領域，公開了具有一種具有抑制β-淀粉樣蛋白聚集活性的聯苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途。所述β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑應用于制備治療阿爾茨海默病的藥物。
【專利說明】聯苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用 途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于天然藥物領域，特別涉及一種具有抑制β -淀粉樣蛋白（Amyloid-β , Αβ)聚集活性的聯苯醚類化合物在制備β_淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途。
【背景技術】
[0002] 老年癡呆是一種由腦部疾病引起的，以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征 的中樞神經系統退行性疾病綜合征，其表現為智力（包括記憶力、學習能力、方向辨認能 力、語言能力、理解能力以及判斷力）上的減退。老年癡呆一般常見的有阿爾茨海默病 (Alzheimer，s disease，AD)、血管性癡呆病（Vascular dementia，VA)、路易體癡呆病 (Dementia with Lewy bodies，DLB)以及額顳癡呆（Frontotemporal dementia，FTD)等 4 種類型。在所有的癡呆患者中，阿爾茨海默病患者占50-70%，是老年癡呆中最常見的類型。
[0003] 目前已經上市治療阿爾茨海默病的藥物主要以乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲 基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑（NMDA)為主，這些藥物能在一定程度上改善患者的癡呆癥 狀，但不能從根本上阻止病情的惡化、逆轉病情，因此尋找治療阿爾茨海默病新的藥物十分 重要。
[0004] 關于阿爾茨海默病的發病機制，一般認為Αβ聚集體的形成是引發阿爾茨海默病 的重要原因。Αβ由37 - 42個氨基酸組成，其中404(|在人體內產生最多。雖然八042在人 體內不多，只有Αβ 4(|的1/99,但Αβ 42因能自發聚集，其聚集體毒性更大。因此抑制Αβ 42 聚集已成為研制阿爾茨海默病治療藥物的重要靶標之一。
[0005] 目前發現具有抑制Αβ聚集活性的化合物主要有：1)肽類抑制劑，如ΡΡΙ-1019、 SEN-304、SEN606 等；2)人工合成的小分子化合物，如 Tramiprosate、Clioquinol、 Scyllo-inositol、Congo red(剛果紅）等；3)植物來源的小分子化合物，如EGCG(表沒 食子兒茶素沒食子酸酯）、a -Mangostin、PGG(1, 2, 3, 4, 6-penta-〇-galloyl-0 -D-glu copyranose)等；4)細菌來源的小分子化合物，如 a-D_mannosylglycerate、ectoine、 hydroxyectoine等。其中EGCG(NCT00951834)已處于臨床III期實驗階段。
【發明內容】
[0006] 為了解決上述現有技術中存在的不足之處，本發明的首要目的在于提供一種聯苯 醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途。
[0007] 本發明的目的通過下述技術方案來實現：
[0008] -種聯苯醚類化合物在制備β -淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途，所述聯苯醚類 化合物具有如式（I)所示的結構：
[0009]
【權利要求】
1. 一種聯苯醚類化合物在制備β-淀粉樣蛋白聚集抑制劑中的用途，其特征在于：所 述聯苯醚類化合物具有如式（I)所示的結構：
其中札=H，R2 = CH3, R3 = H，R4 = OH，R5 = Η 且 R6 = Η ;或札=H，R2 = CH3, R3 = Η， R4 = OH，R5 = OH 且 R6 = OH ;或札=OH，R2 = H，R3 = CH3, R4 = H，R5 = OH 且 R6 = OH。
2. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述β_淀粉樣蛋白聚集抑制劑應用于 制備治療阿爾茨海默病的藥物。
3. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述聯苯醚類化合物是通過曲霉屬真菌 (Aspergiulls sp.) 16-20-8-1 發酵、分離得到； 所述曲霉屬真菌（Aspergiulls sp. )16-20-8-1于2014年1月26日保藏于中國微生 物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏編號為CGMCC No. 8619。
4. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述聯苯醚類化合物按以下方法制備得 到： (1) 將曲霉屬真菌16-20-8-1經斜面活化后接種于PDB培養基，在23?28 °C下以 180?250r · mirT1振蕩培養3?5d，再按照5?10 %接種量接種到大米培養基中，26? 30°C，靜止培養40?50d，得到發酵物； (2) 將發酵物加入乙酸乙酯進行浸泡提取，將提取液減壓濃縮至干，得到粗提取物； (3) 粗提取物用體積比90:10的甲醇/水溶液進行懸浮，用等體積的環己烷萃取，得到 環己烷萃取層和甲醇/水層部位；然后對甲醇/水層部位進行0DS中低壓柱層析，依次用體 積比70:30、50:50、30:70和0:100的水-甲醇洗脫，將用體積比30:70的水-甲醇洗脫所 得到餾分再進行0DS中低壓柱層析，依次用體積比為65:35、55:45、35:65、25:75和0:100 的水-甲醇洗脫，對用體積比55:45的水-甲醇洗脫所得子餾分進行HPLC液相制備，得到 目標化合物；又將用體積比50:50的水-甲醇洗脫所得的餾分進行硅膠柱層析，依次用體積 比為100:0、99 :1、97:3、95:5、93:7、90:10和0:100的二氯甲烷-甲醇系統洗脫，用體積比 95:5的二氯甲烷-甲醇洗脫所得子餾分進行HPLC液相制備，得到目標化合物。
5. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于：步驟（1)所述PDB培養基由以下按重量 體積比的組分組成：土豆200g/L，葡萄糖20g/L，純凈水1L。
6. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于：步驟（2)所述的提取次數為2?3次；所 述加入乙酸乙酯的體積為發酵物體積的1?2倍；所述減壓濃縮的溫度為35?45°C。
7. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于：步驟（3)所述甲醇/水溶液的用量為每 克粗提取物中采用8?20mL。
【文檔編號】A61K31/085GK104095833SQ201410332005
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月11日 優先權日:2014年7月11日
【發明者】高昊, 姚新生, 鄭易之, 陳國棟, 郭良棟, 孫翔, 趙歡, 李小霞, 孔明珠 申請人:暨南大學