林可霉素-大觀霉素復方納米乳的制作方法
【專利摘要】林可霉素-大觀霉素復方納米乳，屬于制藥【技術領域】，其重量組成為：所述復方納米乳的重量組成為：鹽酸林可霉素1～20份、大觀霉素1～25份、表面活性劑15～40份、助表面活性劑1～25份、油1～16份、水18～75份。本發明結合鹽酸林可霉素與大觀霉素的特性提供了一種適于口服的新劑型，其產品粒徑分布均勻、流動性好，穩定性高，具有很好的滲透性和生物利用度：口服給藥后能夠迅速被網狀內皮細胞吞噬，使藥物迅速起效并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，生物利用度提高、增強藥效，從而減少藥物的用量和使用次數。
【專利說明】林可霉素-大觀霉素復方納米乳
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥【技術領域】，具體涉及一種林可霉素-大觀霉素復方納米乳。
【背景技術】
[0002] 鹽酸林可霉素（Lincomycin Hydrochloride)為白色結晶性粉末，易溶于水或甲 醇，微溶于乙醇。鹽酸林可霉素為窄譜抗生素，其作用與紅霉素相似，對革蘭陽性球菌有較 好作用，特別對厭氣菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。鹽酸林可霉素可抑制細菌細胞蛋白質的 合成，臨床主要用于敏感菌引起的各種感染，如肺炎、腦膜炎、心內膜炎、蜂窩織炎、扁桃體 炎、丹毒、癤及泌尿系統感染等。由于本品可進入骨組織中，與骨有特殊親和力，故特別適用 于厭氣菌引起的感染及金葡菌性骨髓炎。
[0003] 大觀霉素是一種由中性糖和氨基環醇一苷鍵結合而成的氨基環醇類抗生素，主要 對淋病奈瑟菌有高度抗菌活性，對產生3內酰胺酶的淋病奈瑟菌也有良好的抗菌活性；對 許多腸桿菌科細菌具中度抗菌活性。普羅菲登菌和銅綠假單胞菌通常對該品耐藥；對該品 耐藥的菌株往往對鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素等仍敏感。該品對溶脲支原體有良好作用， 對沙眼衣原體和梅毒螺旋體無活性。該品的作用機制是與細菌核糖體30S亞單位結合，抑 制細菌蛋白質的合成。在獸醫藥理上，大觀霉素多用于防治大腸桿菌病、禽霍亂、禽沙門氏 菌病。與林可霉素聯合，可用于防止仔豬腹瀉、豬的支原體性肺炎和敗血支原體引起的急慢 性呼吸道疾病等。
[0004]目前，市場上已有一些林可霉素與大觀霉素復方劑型，如可溶性粉、水性注射液、 油混懸注射液等，均為注射用藥。這是因為，現有劑型通常使用的是大觀霉素的鹽酸鹽形 式，鹽酸大觀霉素易溶于水，在小腸的PH環境下以高極性的高價離子形式存在，脂溶性極 小，口服不易吸收。并且，大觀霉素水溶液不穩定，容易發生水解從而失去生物活性。然而 在實踐中，很多疾病的治療需要用藥5-7日以上，注射用藥十分不便。
【發明內容】
[0005]本發明的目的旨在提供一種新的復方制劑--林可霉素-大觀霉素復方納米乳。
[0006]基于上述目的，本發明采取了如下技術方案：林可霉素_大觀霉素復方納米乳，其 重量組成為：鹽酸林可霉素1?20份、大觀霉素1?25份、表面活性劑15?40份、助表面 活性劑1?25份、油1?16份、水18?75份。
[0007]所述復方納米乳的重量組成為：鹽酸林可霉素1?14份、大觀霉素5?15份、表 面活性劑20?35份、助表面活性劑1?10份、油1?12份、水20?50份。
[0008]所述復方納米乳的重量組成為：鹽酸林可霉素7份、大觀霉素5?15份、表面活性 劑28份、助表面活性劑4份、油12份、水39份。
[0009]所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯（40)醚、吐溫80或 泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物。
[0010] 所述助表面活性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
[0011] 所述油選自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、 亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
[0012] 所述油為肉豆蘧酸異丙酯。
[0013] 納米乳（nanoemulsion)又稱微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性劑和助 表面活性劑等自發形成的透明或半透明的均相分散體系。一般來說，納米乳分為三種類型， 即水包油型納米乳（0/W)、油包水型納米乳（W/0)以及雙連續型納米乳（B.C)。納米乳具有 許多其它制劑無可比擬的優點：①為各向同性的透明液體，屬熱力學穩定系統，經熱壓滅菌 或離心也不能使之分層；②工藝簡單，制備過程不需特殊設備，可自發形成，納米乳粒徑一 般為1?IOOnm ;③黏度低，可減少注射時的疼痛；④具有緩釋和靶向作用；⑤提高藥物的 溶解度，減少藥物在體內的酶解，可形成對藥物的保護作用并提高胃腸道對藥物的吸收，提 高藥物的生物利用度。
[0014] 依據本發明制得原料比例，制備獲得的是水包油型納米乳，其制備方法可以是：按 比例稱取大觀霉素、表面活性劑和助表面活性劑室溫下攪拌均勻，然后滴入溶有鹽酸林可 霉素的蒸餾水(鹽酸林可霉素水溶液）；滴加鹽酸林可霉素水溶液的初期體系會變粘稠，隨 著鹽酸林可霉素水溶液的逐漸增加，體系黏稠度逐漸增大；當水溶液的量增大到一定程度 后，體系由油包水變為水包油型，其黏度會突然轉稀，即得到無色透明的水包油型納米乳； 繼續加入剩余水溶液，得到林可霉素-大觀霉素復方納米乳成本。也可先取少量水將鹽酸 林可霉素溶解，將其加入體系后再加入剩余的水。
[0015] 本發明制得的納米乳其乳液粒徑為30. 1?71. 8nm，平均粒徑為53. 3nm。該納米 乳可作為口服液直接口服，也可進一步包封在膠囊中或制成凍干粉。
[0016] 本發明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙 二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400,除助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調整表 面活性劑的親水親油平衡值（HLB)，使得油水界面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛 性。助表面活性劑滲入到界面膜中，促進形成曲率半徑很小的膜，擴大納米乳的乳區面積。
[0017] 本發明結合鹽酸林可霉素與大觀霉素的特性提供了一種適于口服的新劑型，其產 品粒徑分布均勻、流動性好，穩定性高，具有很好的滲透性和生物利用度：口服給藥后能夠 迅速被網狀內皮細胞吞噬，使藥物迅速起效并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，生物利用 度提高、增強藥效，從而減少藥物的用量和使用次數。
[0018] 同時，納米乳的制備方法簡便、能耗低，具有廣闊的市場推廣前景。所得納米乳產 品可直接口服使用，或經膠囊包封及凍干粉技術進一步加工成其他劑型。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019] 圖1是實施例1中林可霉素-大觀霉素復方納米乳的透射電鏡照片； 圖2是實施例1中林可霉素-大觀霉素復方納米乳的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合具體實施例及相關測試實驗對本發明做進一步說明。
[0021] 一）實施例 為使說明書簡要，下面以列表的形式給出各具體實施例。
[0022] 表1各實施例組份列表
【權利要求】
1. 林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述復方納米乳的重量組成為：鹽酸 林可霉素1?20份、大觀霉素1?25份、表面活性劑15?40份、助表面活性劑1?25份、 油1?16份、水18?75份。
2. 如權利要求1所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述復方納米乳 的重量組成為：鹽酸林可霉素1?14份、大觀霉素5?15份、表面活性劑20?35份、助表 面活性劑1?10份、油1?12份、水20?50份。
3. 如權利要求2所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述復方納米乳 的重量組成為：鹽酸林可霉素7份、大觀霉素10份、表面活性劑28份、助表面活性劑4份、 油12份、水39份。
4. 如權利要求1-3任一所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述表面 活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯（40)醚、吐溫80或泊洛沙姆188中的 任意一種或與span80的混合物。
5. 如權利要求1-3任一所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述助表 面活性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
6. 如權利要求1-3任一所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述油選 自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、 肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
7. 如權利要求6任一所述的林可霉素-大觀霉素復方納米乳，其特征在于，所述油為肉 豆蘧酸異丙酯。
【文檔編號】A61P31/04GK104306389SQ201410555616
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月20日 優先權日:2014年10月20日
【發明者】孫江宏, 阮心潔, 王勝樂, 張軍強 申請人:河南牧翔動物藥業有限公司