一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統及其制備方法。所述自組裝體藥物遞送系統由親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物組成；其中，親水性酰胺類聚合物選自聚(N-甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)及其共聚物。制備時，首先將酰胺類聚合物與含羧基藥物共溶于水溶性有機溶劑中，之后將該有機溶液置于透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，一定時間間隔更換去離子水；6～72小時后離心收集產物，冷凍干燥即得。
【專利說明】一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及親水性酰胺類均聚物或其共聚物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統，還涉及所述自組裝體藥物遞送系統制備方法。尤其是布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托滅酸、利克飛龍、二氟尼柳、阿司匹林、吡哌酸、那氟沙星、甲氨喋呤、4-苯基丁酸、維甲酸、吉非貝齊、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸等含有羧基的藥物的聚合物組裝體釋藥系統的制備方法。
【背景技術】
[0002]近年來，隨著組合化學、高通量篩選、高內涵篩選等技術在新藥研發領域中的廣泛應用，研宄者們發現了大量具有生物活性的治療性化合物。然而，多數治療性化合物卻因其較小或極小的水溶性而難以進行臨床應用，因此開發有效的藥物遞送系統具有十分重要的意義。
[0003]微粒型緩控釋系統，包含聚合物微球、聚合物-藥物鍵合物、脂質體和聚合物組裝體系統(膠束和囊泡等)，可以用來包裹、增溶、穩定并傳輸許多高度疏水的藥物。其中，聚合物自組裝體是納米釋藥系統中最為廣泛研宄的微粒系統之一，該類納米微粒系統被廣泛用于包括小分子藥物、多肽、蛋白和核酸等在內的各種藥物的遞送研宄中。聚合物自組裝體一般是指親水或兩親性聚合物通過非共價鍵作用(包括疏水、靜電、氫鍵等)自組裝形成的聚合物微粒系統。有關聚合物組裝體納米遞送系統的研宄可以追溯到上世紀80年代。Ringsdorf等人將疏水藥物環磷酰胺化學鍵合于兩親共聚物中形成膠束核的聚(L-賴氨酸)(PLL)段，首次提出采用聚合物膠束作為藥物傳輸系統的想法U。而后Kataoka等人通過化學鍵合結合物理包埋的方式制備了載有抗癌藥物阿霉素的聚乙二醇-b-聚(L-天冬氨酸)(PEG-b-PAsp)膠束，其平均粒徑約為50nm，并證實包埋于膠束核中的游離阿霉素具有明顯的抗癌作用，從而開創了聚合物自組裝體在藥物遞送系統中應用的先河3。總的說來，聚合物自組裝體作為藥物遞送系統具有以下優點:(I)適用于該類載體的藥物的品種多(小分子藥物、大分子藥物如多肽、蛋白和多聚核苷酸等)；(2)不采用化學改性，宜于物理負載藥物，對藥物藥效無影響；(3)制備方法簡單；(4)可控的藥物釋放；(5) —定程度的靶向釋藥。到目前為止，已有10個以上基于聚合物納米組裝體的抗癌藥物納米釋藥系統正在進行臨床研宄，其中涉及的抗癌藥物有阿霉素、紫杉醇及喜樹堿等藥物4’5。
[0004]目前，通過兩親性聚合物在選擇性溶劑中的自組裝是制備聚合物自組裝體的主要方式。然而，這種通過疏水作用形成的組裝體在負載難溶性藥物時，藥物與聚合物之間僅有單一的疏水作用力；使得藥物在處于較高濃度時，并不能克服藥物自身的分子間作用力，進而導致藥物的聚集和結晶，決定了該類遞送系統具有低載藥量。為了保證良好的治療效果，目前研宄者通常以提高劑量的方式達到治療目的，但這同時增加了聚合物材料的用量，使得一方面新型釋藥系統的成本增加，另一方面過多使用聚合物材料會直接導致毒副作用。另外，兩親性聚合物載體在構建智能響應性聚合物自組裝體時，通常是通過化學鍵合一些特殊的環境響應性基團實現。這種方法一方面加大了制備的難度，另一方面對聚合物的化學改性會改變聚合物本身的相容性，增加了其毒副作用的風險。
[0005]本發明通過親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物間的多重非共價鍵力來構建高效藥物遞送系統，其中涉及的非共價鍵力包括氫鍵作用、疏水作用和范德華力。通過簡單的透析法既可獲得高載藥量的聚合物組裝體微粒，并可通過對組裝體表面進行化學或生物修飾而實現體內長循環性及靶向性等功能。從而解決了目前聚合物自組裝體中單一疏水作用造成的低載藥量問題。該法工藝簡易，質量可控，批次重復性好。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統。
[0007]本發明的另一目的是提供所述自組裝體藥物遞送系統的制備方法。
[0008]為實現本發明第一目的而采用的技術方案:所述的基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統的特征在于:該藥物遞送系統由親水性酰胺類均聚物或其共聚物和含羧基藥物組成；所述含羧基藥物與親水性酰胺類均聚物或其共聚物的質量比為 0.001 — 60: 1
[0009]所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物包括但不限于:聚(N-甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二甲基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N, N- 二甲基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物。所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物的分子量為500?300000Da。
[0010]所述含羧基藥物包括但不限于:布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托滅酸、利克飛龍、二氟尼柳、阿司匹林、吡哌酸、那氟沙星、甲氨喋呤、4-苯基丁酸、維甲酸、吉非貝齊、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸、脫氧膽酸、
甘氨脫氧膽酸。
[0011]為實現本發明第二目的而采用的技術方案:制備時，首先將親水性酰胺類均聚物或其共聚物與含羧基藥物共溶于水溶性有機溶劑中，然后將所得溶液置于截留分子量為500?60000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度2?37°C，I?12小時更換去離子水；6?72小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體藥物遞送系統。
[0012]上述制備方法中，所述水溶性有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4_ 二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
[0013]所述透析袋的截留分子量為500?60000Da。
[0014]所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物在水溶性有機溶液中的濃度為0.lmg/ml?600mg/ml 之間。
[0015]所述含羧基藥物在水溶性有機溶液中的濃度在0.lmg/ml到600mg/ml之間。
[0016]本發明的優點是:
[0017]1、本發明所使用的親水性酰胺類均聚物或其共聚物大多為商品化聚合物，價格低廉，且其自制方法簡單，易于實現相應制劑的工業化生產；
[0018]2、制備組裝體時僅使用毒性較小的水溶性有機溶劑，且通過透析可以較徹底地去除有機溶劑，減少溶劑殘留量，降低制備過程帶來的潛在毒性，確保組裝體微粒的體內安全性；
[0019]3、通過調節藥物負載量、有機溶劑種類、透析樣品濃度等工藝參數可有效調控組裝體的粒徑與形態；
[0020]4、本發明所制備的組裝體微粒中藥物負載量最高可達到90%以上；
[0021]5、本發明所制備的組裝體微粒中藥物以無定形形式存在，可增加相應藥物的溶出，有效提高藥物的生物利用度；
[0022]6、本發明所述自組裝體釋藥系統的制備方法簡單，重復性好，易于操作并進行放大；
[0023]7、本發明所制備的自組裝體釋藥系統具有良好的凍干再分散性。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0024]圖1為由分子量為ISOOODa的聚(N-正丙基丙烯酰胺)和吲哚美辛通過自組裝制備得到的聚合物組裝體微粒的掃描電鏡圖片。
[0025]圖2 所示為由分子量為 2000Da (A)，5000Da (B)，7000Da (C)，1000Da(D)，32000Da(E), 125000Da(F), 231000Da(G)的聚(N_異丙基丙烯酰胺)和吲哚美辛通過自組裝制備得到的聚合物組裝體微粒的掃描電鏡圖片。
[0026]圖3所示為吲哚美辛含量對其與聚(N-異丙基丙烯酰胺)組裝體形態的影響。
[0027]圖4所示為不同參數對吲哚美辛/聚(N-異丙基丙烯酰胺)組裝體粒徑的影響。A，溶劑影響；B，聚(N-異丙基丙烯酰胺)分子量的影響；C，B引噪美辛/聚(N-異丙基丙烯酰胺)比例的影響。
[0028]圖5所示為凍干前后吲哚美辛/聚(N-異丙基丙烯酰胺)組裝體的形態及粒徑。A,凍干后樣品掃描電鏡圖片；B，凍干后樣品透射電鏡圖片；C，凍干前后粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0029]本發明采用簡單的透析法，基于親水性酰胺類均聚物或其共聚物和含羧基藥物之間的多重非共價鍵作用力制備具有高載藥量的聚合物組裝體微粒。本發明采取如下措施。首先將親水性酰胺類均聚物或其共聚物和含羧基藥物共溶于一定量的水溶性有機溶劑中，聚合物的濃度在0.lmg/ml到600mg/ml之間；含羧基藥物的濃度在0.lmg/ml到600mg/ml之間；之后將該溶液置于截留分子量在500到60000Da之間的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度2?35°C，I?12小時間隔更換去離子水；6?72小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體藥物遞送系統。
[0030]本發明進一步由如下實施例具體說明，但這些實施例絕不構成對本發明范圍的限制。
[0031]實施例1
[0032]將分子量為2000Da的聚(N-甲基丙烯酰胺)與布洛芬共溶于Iml甲醇中，其中聚合物濃度為10mg/ml，布洛芬濃度為5mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每I小時間隔更換去離子水；6小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為31.8%。
[0033]實施例2
[0034]將分子量為7000Da的聚(N-乙基丙烯酰胺)與酮洛芬共溶于Iml乙醇中，其中聚合物濃度為10mg/ml，酮洛芬濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每2小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為47.9%。
[0035]實施例3
[0036]將分子量為1000Da的聚(N-正丙基丙烯酰胺)與非諾洛芬共溶于0.5ml丙酮中，其中聚合物濃度為20mg/ml，非諾洛芬濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每3小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為31.5%。
[0037]實施例4
[0038]將分子量為13000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與氟比洛芬共溶于0.5ml乙腈中，其中聚合物濃度為20mg/ml，氟比洛芬濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為1000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度27°C，每4小時間隔更換去離子水；36小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為45.2%。
[0039]實施例5
[0040]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與奧沙普秦共溶于Iml的1，4_ 二氧六環中，其中聚合物濃度為50mg/ml，奧沙普秦濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每2小時間隔更換去離子水；12小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為24.8%。
[0041]實施例6
[0042]將分子量為32000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與萘普生溶于0.2ml四氫呋喃中，其中聚合物濃度為100mg/ml，萘普生濃度為5mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為100Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度28°C，每3小時間隔更換去離子水；15小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為3.7%。
[0043]實施例7
[0044]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，吲哚美辛濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每4小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為65.6%。大鼠口服給藥后，組裝體系統的AUC為同等劑量原料藥的3.2倍。
[0045]實施例8
[0046]將分子量為12000Da的聚(N-正丙基丙烯酰胺)與舒林酸共溶于Iml 二甲基酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，舒林酸濃度為30mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每2小時間隔更換去離子水；12小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為60.9%。大鼠口服給藥后，組裝體系統的AUC為同等劑量原料藥的4.0倍。
[0047]實施例9
[0048]將分子量為25000Da的N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物(摩爾比4:1)與依托度酸共溶于2ml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為5mg/ml，依托度酸濃度為15mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為12000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每2小時間隔更換去離子水；12小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為71.5%。
[0049]實施例10
[0050]將分子量為13000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二甲基丙烯酰胺共聚物(摩爾比為3.5:1)與雙氯芬酸共溶于2ml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為lmg/ml，雙氯芬酸濃度為lmg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為12000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每3小時間隔更換去離子水；12小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物組裝體微粒。所得組裝體微粒中藥物負載量為37.?%。
[0051]實施例11
[0052]將分子量為31000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物(摩爾比為3:1)與甲滅酸共溶于5ml 二甲基酰胺中，其中聚合物濃度為0.5mg/ml，甲滅酸濃度為lmg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為1000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每8小時間隔更換去離子水；48小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為49.5%。
[0053]實施例12
[0054]將分子量為36000Da的N-正丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺共聚物(摩爾比為3.2:1)與甲氯芬那酸共溶于5ml 二甲亞砜中，其中聚合物濃度為2mg/ml，甲氯芬那酸濃度為2mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為1000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每12小時間隔更換去離子水；72小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為41.2%。
[0055]實施例13
[0056]將分子量為25000Da的N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物(摩爾比為3.5:1)與氯芬那酸共溶于1ml 二甲亞砜中，其中聚合物濃度為lmg/ml，氟芬那酸濃度為0.5mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為12000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度5°C，每2小時間隔更換去離子水；8小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為20.7%。
[0057]實施例14
[0058]將分子量為20000Da的N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物(摩爾比為3:1)與托滅酸共溶于1ml 二甲基亞砜，其中聚合物濃度為2mg/ml，托滅酸濃度為0.5mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為SOOODa的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每3小時間隔更換去離子水；30小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為11.4%。
[0059]實施例15
[0060]將分子量為21000Da的N-異丙基丙烯酰胺/N，N- 二甲基丙烯酰胺共聚物(摩爾比為4:1)與吡哌酸共溶于5ml 二甲基亞砜，其中聚合物濃度為200mg/ml，吡哌酸濃度為100mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為20000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度30°C，每2小時間隔更換去離子水；10小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為31.5%。
[0061]實施例16
[0062]將分子量為23000Da的N-異丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物(摩爾比為3.2:1)與利克飛龍共溶于6ml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為100mg/ml，利克飛龍濃度為200mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每3小時間隔更換去離子水；15小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為61.8%。
[0063]實施例17
[0064]將分子量為22000Da的N-異丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺(摩爾比為2.5:
I)與二氟尼柳共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，二氟尼柳濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為SOOODa的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度32°C，每3小時間隔更換去離子水；12小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為60.?%。
[0065]實施例18
[0066]將分子量為15000Da的N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸(摩爾比為5:1)與阿司匹林共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，阿司匹林濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為SOOODa的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每2小時間隔更換去離子水；10小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為45.5%。
[0067]實施例19
[0068]將分子量為10000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與那氟沙星共溶于Iml乙醇中，其中聚合物濃度為10mg/ml，那氟沙星濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為SOOODa的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每2小時間隔更換去離子水；10小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為60.5%。
[0069]實施例20
[0070]將分子量為20000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與甲氨喋呤共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，甲氨喋呤濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每2小時間隔更換去離子水；10小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為59.7%。
[0071]實施例21
[0072]將分子量為1000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與4_苯基丁酸共溶于2ml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，4-苯基丁酸濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每8小時間隔更換去離子水；40小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為54.5%。
[0073]實施例22
[0074]將分子量為7000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與維甲酸共溶于2ml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為10mg/ml，維甲酸濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每10小時間隔更換去離子水；60小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為58.7%。
[0075]實施例23
[0076]將分子量為5000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吉非貝齊共溶于Iml 二甲基甲酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，吉非貝齊濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每8小時間隔更換去離子水；32小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為38.7%。
[0077]實施例24
[0078]將分子量為5000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與氟伐他汀共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，氟伐他汀濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每12小時間隔更換去離子水；60小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為45.3%。
[0079]實施例25
[0080]將分子量為1000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與普伐他汀共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，普伐他汀濃度為10mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度25°C，每5小時間隔更換去離子水；25小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為42.8%。
[0081]實施例26
[0082]將分子量為15000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與阿伐他汀共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，阿伐他汀濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度20°C，每6小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為58.6%。
[0083]實施例27
[0084]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與鵝去氧膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，鵝去氧膽酸濃度為30mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每4小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為68.9%。
[0085]實施例28
[0086]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與豬去氧膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，豬去氧膽酸濃度為30mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度10°C，每3小時間隔更換去離子水；30小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為69.4%。
[0087]實施例29
[0088]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與熊去氧膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，熊去氧膽酸濃度為25mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度12°C，每6小時間隔更換去離子水；48小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為70.1%。
[0089]實施例30
[0090]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與石膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，石膽酸濃度為30mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度16°C，每3小時間隔更換去離子水；30小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為74.2%。
[0091]實施例31
[0092]將分子量為25000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與脫氧膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，脫氧膽酸濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每3小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為60.7%。
[0093]實施例32
[0094]將分子量為20000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與甘氨脫氧膽酸共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，甘氨脫氧膽酸濃度為5mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每2小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為25.6%。
[0095]實施例33
[0096]將分子量為32000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，吲哚美辛濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度10°C，每3小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為65.0%。
[0097]實施例34
[0098]將分子量為125000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，吲哚美辛濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每3小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為64.7%。
[0099]實施例35
[0100]將分子量為231000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基乙酰胺中，其中聚合物濃度為10mg/ml，吲哚美辛濃度為20mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度8°C，每4小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為66.2%。
[0101]實施例36
[0102]將分子量為2000Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為100mg/ml，吲哚美辛濃度為300mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度10°C，每5小時間隔更換去離子水；50小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為86.4%。
[0103]實施例37
[0104]將分子量為100Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于2ml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為100mg/ml，吲哚美辛濃度為400mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為7000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度5°C，每12小時間隔更換去離子水；72小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為95.6%。
[0105]實施例38
[0106]將分子量為600Da的聚(N-異丙基丙烯酰胺)與吲哚美辛共溶于Iml 二甲基亞砜中，其中聚合物濃度為500mg/ml，舒林酸濃度為50mg/ml ;之后將該溶液置于截留分子量為3500Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度15°C，每4小時間隔更換去離子水；24小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到載藥聚合物微粒組裝體。所得組裝體微粒中藥物負載量為14.8%。
[0107]顯然，上述描述的所有實施例是本發明的一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于發明保護的范疇。
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【權利要求】
1.一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統，其特征在于:該藥物遞送系統由親水性酰胺類均聚物或其共聚物和含羧基藥物組成；所述含羧基藥物與親水性酰胺類均聚物或其共聚物的質量比為0.0Ol?60: 1
2.根據權利要求1所述的一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統，其特征在于:所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物選自聚(N-甲基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二甲基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺共聚物、N-正丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N，N- 二甲基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N，N- 二乙基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/N-羥乙基丙烯酰胺共聚物、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸共聚物；所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物的分子量為500?300000Da。
3.根據權利要求1所述的一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統，其特征在于:所述含羧基藥物選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸、甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托滅酸、利克飛龍、二氟尼柳、阿司匹林、吡哌酸、那氟沙星、甲氨喋呤、4-苯基丁酸、維甲酸、吉非貝齊、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸、熊去氧膽酸、石膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸。
4.一種制備如權利要求1所述的一種基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統的方法，其特征在于:制備時，首先將親水性酰胺類均聚物或其共聚物與含羧基藥物共溶于水溶性有機溶劑中，然后將所得溶液置于截留分子量為500?60000Da的透析袋中，磁力攪拌下在去離子水中透析，溫度2?37°C，I?12小時間隔更換去離子水；6?72小時后離心收集產物，冷凍干燥即可得到自組裝體藥物遞送系統。
5.根據權利要求4所述的一種制備基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統的方法，其特征在于:所述水溶性有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
6.根據權利要求4所述的一種制備基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統的方法，其特征在于:所述親水性酰胺類均聚物或其共聚物在水溶性有機溶劑中的濃度為0.lmg/ml?600mg/ml。
7.根據權利要求4所述的一種制備基于親水性酰胺類聚合物和含羧基藥物的自組裝體藥物遞送系統的方法，其特征在于:所述含羧基藥物在水溶性有機溶劑中的濃度為.0.lmg/ml ?600mg/mlo
【文檔編號】A61K9/16GK104436211SQ201410784094
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月16日 優先權日:2014年12月16日
【發明者】張建祥, 李曉輝, 周興, 韓松伶 申請人:張建祥