本公開涉及使用小分子藥物治療女性性功能異常。
背景技術：
1、女性性功能異常(female?sexual?dysfunction，fsd)是一種普遍存在的問題，困擾著大約40％的女性，并且治療方法很少(allahdadi?et?al.2009)。fsd隨著女性年齡的增長更為典型，是一種普遍存在的進展性疾病。與fsd相關的常見癥狀包括陰道潤滑減少、性交時疼痛和不適、喚起感減弱和難以達到性高潮。只有一小部分女性尋求醫療救助。與男性勃起功能異常存在的大量研究和治療(特別是隨著磷酸二酯酶5型抑制劑的開發)相比，關于fsd的探索明顯較少。治療主要局限于心理治療，盡管已經開發了不同的藥理學模式，但療效低并且有副作用(miller?et?al.,2018)。
技術實現思路
1、如上所述，非常需要一種能夠治療fsd的化合物。本公開提供了可用于治療女性性功能異常的化合物和組合物。
2、本發明人驚人地發現，本文所述的式(i)的化合物能夠改善與雌性動物模型中與fsd相關的性功能和性行為改善相關的參數。本文的實施例出人意料地證實，式(i)的化合物引起向陰蒂的血流量增加，類似于陰蒂神經刺激的效果，以及通過提高陰蒂溫度引起生殖器溫度升高。此外，發明人還證明，式(i)的化合物引起雌性大鼠的旁交配行為或“求偶”的增加。
3、因此，本發明證實，式(i)的化合物同時解決了fsd的身體和行為成分，這可以轉化為與fsd相關的性興趣、喚起、性欲和性疼痛的效果。
4、因此，在一個主要方面中，提供一種化合物式(i)
5、
6、或其藥學上可接受的鹽，用于治療、預防或緩解受試者的女性性功能異常。
7、一個方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含化合物式(i)：
8、
9、或其藥學上可接受的鹽，用于治療、預防或緩解受試者的女性性功能異常。
10、一個方面提供了化合物式(i)
11、
12、用于制備治療女性性功能異常的藥物的用途。
13、在另一個方面中，提供了一種治療、預防或緩解女性性功能異常的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
14、在另一個方面中，提供了一種提高有此需要的受試者的生殖器溫度的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
15、在另一個方面中，提供了一種增加有此需要的受試者的生殖器血流量的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
16、在另一個方面中，本公開提供了一種增加受試者的性欲、性興趣、性喚起、潤滑、性滿足或其組合的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
17、在另一個方面中，本公開提供了一種降低受試者在性刺激或性交時達到性高潮的難度的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
18、在最后一個方面中，本公開提供了一種減輕受試者的性疼痛的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物式(i)或其藥學上可接受的鹽。
1.一種化合物，其為式(i)
2.根據權利要求1所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(ia)的結構
3.根據權利要求1和2中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物為exo-7-[(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-3-甲氧基-色烯-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
4.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物為exo-7-[(8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]-3-甲氧基-色烯-2-酮鹽酸鹽。
5.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常選自由以下組成的組：
6.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常為女性性興趣/喚起障礙(fsiad)。
7.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性欲低下功能異常是終身性性欲低下功能異常或獲得性性欲低下功能異常。
8.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性欲低下功能異常是廣泛性性欲低下功能異常或情境性性欲低下功能異常。
9.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性欲低下功能異常是非明確性性欲低下功能異常。
10.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性欲低下功能異常的特征在于：
11.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中在至少幾個月如3、4、5、6、7或8個月的時間內，不能維持對性活動的欲望或興趣已間歇性或持續性地發生，和/或與臨床上顯著的痛苦有關。
12.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性喚起功能異常是終身性女性性喚起功能異常或獲得性女性性喚起功能異常。
13.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性喚起功能異常是廣泛性女性性喚起功能異常或情境性女性性喚起功能異常。
14.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性喚起功能異常是非明確性女性性喚起功能異常。
15.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性喚起功能異常的特征在于：
16.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中盡管對性活動和充分的性刺激有欲望，但對性刺激的反應缺乏或顯著減少仍然發生，在至少幾個月的時間如3、4、5、6、7或8個月的時間內間歇性或持續性地發生，和/或與臨床上顯著的痛苦有關。
17.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性高潮功能異常是性快感缺失。
18.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性快感缺失是終身性性快感缺失或獲得性性快感缺失。
19.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性快感缺失是廣泛性性快感缺失或情境性性快感缺失。
20.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性快感缺失是非明確性性快感缺失。
21.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性快感缺失的特征在于，性高潮體驗的缺乏或顯著不頻繁和/或性高潮感覺的強度顯著減弱。
22.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中盡管有充分的性刺激，包括對性活動和性高潮的欲望，但性高潮體驗的缺乏或顯著不頻繁和/或性高潮感覺的強度顯著減弱仍然發生，在至少幾個月的時間如3、4、5、6、7或8個月內間歇性或持續性地發生，和/或與臨床上顯著的痛苦相關。
23.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛障礙是性疼痛-插入障礙。
24.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙是終身性性疼痛-插入障礙或獲得性性疼痛-插入障礙。
25.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙是廣泛性性疼痛-插入障礙或情境性性疼痛-插入障礙。
26.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙是非明確性性疼痛-插入障礙。
27.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙的特征在于：
28.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙具有以癥狀：
29.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述性疼痛-插入障礙是外陰痛或進行性外陰痛。
30.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常為：
31.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常是女性性欲低下功能異常。
32.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常不是由另一種疾病如精神障礙引起的。
33.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性功能異常不是由生殖器損傷引起的。
34.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者沒有處于已知引起女性性功能異常的藥物治療中。
35.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述女性性障礙不是女生性亢進障礙，如過早的女性性高潮。
36.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠增加受試者的令人滿意的性事件(sse)的數量。
37.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中治療前所述受試者的女性性功能指數(fsfi)小于26.55，如25.00至26.55、如20.00至25.00、如15.00至20.00、如10.00至15.00、如5.00至10.00、如2.00至5.00。
38.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高所述受試者的fsfi。
39.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將fsfi提高至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分或至少26分。
40.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將fsfi提高到高于26.55。
41.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將疼痛區域的fsfi評分提高至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分、至少5.3分、至少5.7分或6.0分。
42.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高問題17(第一疼痛問題)的fsfi評分，例如將所述評分提高1分、2分、3分、4分或5分。
43.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高問題18(第二疼痛問題)的fsfi評分，例如將所述評分提高1、2、3、4或5分。
44.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高問題19(第三疼痛問題)的fsfi評分，例如將所述評分提高1、2、3、4或5分。
45.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高其他五個領域(欲望、喚起、潤滑、性高潮和滿足)中任何一個或多個的fsfi評分。
46.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高受試者在欲望領域中的fsfi評分。
47.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將受試者在欲望領域中的fsfi評分提高至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分。
48.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高受試者的問題1(第一欲望問題)的fsfi評分，例如將所述評分提高1、2、3、4或5分。
49.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高受試者的問題2(第二欲望問題)的fsfi評分，例如將所述評分提高1、2、3、4或5分。
50.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高喚起領域的fsfi評分，或提高fsfi喚起領域中任一個問題的評分，例如提高fsfi的問題3至6中任一個的評分。
51.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高潤滑領域的fsfi評分，或提高fsfi潤滑領域中任一個問題的評分，例如提高fsfi的問題7至10中任一個的評分。
52.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高性高潮領域的fsfi評分，或提高fsfi性高潮領域中任一個問題的評分，例如提高fsfi的問題11至13中任一個的評分。
53.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高滿足領域的fsfi評分，或提高fsfi滿足領域中任一個問題的評分，例如提高fsfi的問題14至16中任一個的評分。
54.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高受試者的fsfi-6。
55.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將fsfi-6提高至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、或至少5分。
56.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將fsds-dao降低至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分、至少26分、至少27分、至少28分、至少29分、至少30分、至少31分、至少32分、至少33分、至少34分、至少35分、至少36分、至少37分、至少38分、至少39分、至少40分、至少41分、至少42分、至少43分、至少44分、至少45分、至少46分、至少47分、至少48分、至少49分、至少50分、至少51分、至少52分、至少53分、至少54分、至少55分、至少56分、至少57分、至少58分、至少59分或至少60分。
57.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠將fsds-dao問題13(fsdsdao?q13)的評分降低至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分或至少4.0分。
58.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中治療前受試者的女性性功能指數fsds-dao小于60，如55至60、如50至55、如45至50、如40至45、如35至40、如30至35、如25至30、如20至25、如15至20、如10至15、如5至10、如0至10。
59.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高受試者的edq評分。
60.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述化合物能夠提高edq的任一問題的評分。
61.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為女性。
62.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為哺乳動物。
63.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為人。
64.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為能育的。
65.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為絕經前的。
66.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為絕經的。
67.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者為絕經后的。
68.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者的年齡超過18歲、例如超過20歲、例如超過25歲、例如超過30歲、例如超過35歲、例如超過40歲、例如超過45歲、例如超過50歲、例如超過55歲、例如超過60歲、例如超過65歲、例如超過70歲、例如超過75歲。
69.根據權利要求15所述用途的化合物，其中所述受試者的年齡低于40歲、例如低于35歲、例如低于30歲、例如低于25歲、例如低于20歲。
70.根據前述權利要求中任一項所述用途的化合物，其中所述受試者的年齡為18至20歲、或20歲至25歲、或25歲至30歲、或30歲至35歲、或35歲至40歲、或40歲至45歲、或45歲至50歲、或50歲至55歲、或55歲至60歲、或60歲至65歲、或65歲至70歲、或70歲至75歲或更大。
71.一種式(i)的化合物用于制備用于治療女性性功能異常的藥物的用途，
72.一種治療、預防或緩解有此需要的受試者的女性性功能異常的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物式(i)
73.一種提高受試者的陰道溫度的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物：式(i)，
74.一種增加受試者的生殖器血流量的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物式(i)，
75.根據權利要求74所述的方法，其中所述生殖器血流量的增加是陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合中任一個的血流量的增加。
76.根據權利要求74至75中任一項所述的方法，其中所述生殖器血流量的增加是陰蒂血流量的增加。
77.一種提高受試者的生殖器溫度的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物式(i)，
78.根據權利要求77所述的方法，其中生殖器溫度的提高是陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合中任一個的溫度的提高。
79.根據權利要求77至78中任一項所述的方法，其中生殖器溫度的提高是陰蒂溫度的提高。
80.根據權利要求77至79中任一項所述的方法，其中溫度的提高是表面溫度的提高。
81.一種增加受試者的性欲、性興趣、性喚起、潤滑、性滿足或其組合的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物式(i)，
82.一種減輕受試者的性疼痛的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物式(i)，
83.一種降低受試者在性刺激或性交時達到性高潮的難度的方法，所述方法包括施用治療有效量的化合物式(i)