抗炎藥西卡姆的醚類母體藥的制備方法

專利名稱:抗炎藥西卡姆的醚類母體藥的制備方法
本發明是關于噁西卡姆(oxicams，即N一雜環芳基-4-羥基-2-甲基-2H-1.2-苯并噻嗪-3-甲酰胺類化合物和N-雜環芳基-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并〔2.3-e〕-1.2-噻嗪-3-甲酰胺類化合物的1.1-二氧化物)的烯醇醚衍生物。這些醚作為通常所說的西卡姆非甾族抗炎劑的所謂母體藥是有價值的。
噁西卡姆(包括烯醇酯)和它們作為抗炎劑的應用的美國專利3，591，584;3，787，324;3，822，258;4，180，和4，309，427;比利時專利895，712，和歐州專利申請書85，866中已公開。這些先有技術所描述的噁西卡姆的烯醇醚(美國專利3，892，740)并不具備本發明化合物的抗炎活性。
本發明包括式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的抗炎母體烯醇醚
其中R是
n是2、3或4;
R2是氫、甲基或苯基;
R4和R5任意是氫或(C1-C3)烷基;
R3是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基，苯基或芐基、每個基可被OR6或OCOR6任意取代;
R6是(C1-C3)烷基;
優先選擇的化合物是式(Ⅰ)的Piroxicam衍生物，其中R是2-吡啶基，尤其R1是1-(丙酰氧基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝C2H5);1-(環丙基羰氧基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝環丙基);1-(苯甲酰氯基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝C6H5)，1-(2-甲基-2-甲氧基-羰基丙酰氧基)甲基(基〔A〕，R2＝H，R3＝C(CH3)2COOCH3);1-(乙氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3、R3＝C2H5);1-(芐氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3，R3＝CH2C6H5);1-(環己基-氧代羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3，R3＝環己基);1-(癸氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3、R3＝n-C10H21);2-(γ-丁內酯基)(基〔E〕，n＝2);5-(2-氧代-2，5-二氫呋喃基)(基〔C〕，R4＝R5＝H);1-(4＝甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)甲基(基〔G〕，R6＝CH3)，或3-(2-苯并〔C〕呋喃酮基)(基〔F〕)。其它優先選擇的化合物其中R1是1-(乙氧基羰基氧基)乙基;式(Ⅱ)化合物，其中R是2-吡啶基;或式(Ⅰ)化合物，其中R是6-甲基-2-吡啶，6-氯-2-吡啶基或5-甲基-3-異噁唑基;或者R1是1-(乙酰氧基)乙基或1-(丙酰基)乙基;式(Ⅰ)化合物，其中R是6-甲基-2-吡啶基。
術語“Prodrug”是指藥物前體化合物，它在使用后，在體內通過例如水解的代謝過程釋放藥物。
本發明還包括適用于哺乳動物使用的藥物組合物，它含有式(Ⅰ)或(Ⅱ)的抗炎劑量;本發明還包括治療哺乳動物發炎情況的方法，它含有用式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物抗炎劑量來處理。而所有的通常的給藥方法中(包括局部的)，使用這些配制好的化合物是有效的，優先選擇的給藥方法口服。胃腸吸收后，該化合物在體內水解成抗炎的Oxicam。因為該化合物是非酸性的，使腸胃系統受到酸性Oxicam化合物的作用減至最少。
本發明的上述式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，通常由下列的親核取代反應容易地制備
其中R和R′如上述定義，X是親核取代基，例如鹵素(Cl、Br或I);或磺酸酯(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
所需的Oxicam鹽可以預先制備，或通過使用至少一當量的堿在原處方便地生成。該反應在惰性溶劑，最好是基本無水的溶劑中進行。一個非常方便的反應系統使用過量的碳酸鉀作為堿用丙酮作溶劑。最好的X基是氯或溴，如果需要，加入直到三個或更多當量的無水碘化鈉來提高反應速度。過量的B′X試劑對反應不是關鍵的。但為了促進反應在較短的時間內完成，一般使用過量B′X試劑。反應速度在很大程度上取決于X基(例如，I＞Br＞Cl)及R′基的種類(例如，較多支鏈
反應慢。反應溫度并不是關鍵的，溫度范圍在50℃-100℃一般是令人滿意的。以K2CO3作為堿，丙酮為溶劑、丙酮的回流溫度是很合適的。反應物接著便利地進行薄層色譜分離，由此確定足以完成反應的時間，并且同時避免不必要的熱損失和過多的反應時間，過多的反應時間能增加副產品產量，減少產品的產率。
作為原料所需的Oxicams可以通過本領域中已知的方法得到(例如，參見上面引證的Oxicams的參考資料)。所需試劑R′X可通過已知的方法，或下面制備部分詳述的方法得到。
本發明的Oxicam衍生物(Ⅰ)和(Ⅱ)的抗炎活性根據已知方法評價，如同以前原有的Oxicams評價中所用的方法，例如鼠足部水腫試驗、鼠輔藥誘導關節炎試驗，或小鼠苯基苯醌誘導扭動試驗和用上面引證的參考文獻及其它文獻中描述的方法。
在磨碎條件下，本發明的母體藥以與已知的衍生物母體藥的Oxicam相同的劑量和次數下藥。然而，當控制消炎需要較高的劑量時，本發明的化合物的非酸性通常允許較高的口服劑量。
本發明的Oxicam母體藥也以同樣方式配制，并且通過如上面引證的參考文獻中描述的已知Oxicams相同方法施用，最好的施用方法是口服，從而利用了該化合物非酸性的特殊優點。
本發明通過下列實例說明，但并不限于這些實例的具體細節。
實例11，1-二氧化-4-〔5-(2-氧代-2，5-二氫呋喃基)氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入1，1-二氧化-2-甲基-N-(2-吡啶基)-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(Piroxicam;3.00g，9.06mmol)，碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)，2-氧代-5-溴-2，5-二氫呋喃(Elming et al.，Acta、chem，Scand，6.p.566，1952;1.77g，18.8mmol)，和丙酮(45ml)。在氮氛中加熱回流該不均勻反應混合物。10分鐘后，暗棕色混合物從熱的反應物中除去，在真空中除去丙酮，剩余棕色殘余物用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)處理。分離有機層，用另外的二氯乙烷(200ml)萃取水層，混合的有機萃取物用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到棕色油。在二氧化硅柱上做色譜分離(乙酸乙酯∶二氯甲烷為2∶1))得到2.6g(2.69mmol，69.4%)黃色固體TLC(乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8)Rf0.42。從甲苯/己烷中重結晶得到一種油，經冷凍結晶產生520mg淡黃色結晶熔點142-143℃;紅外光譜(KBr)1778，1689cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ3.10(S，3H)，6.28-6.37(m，1H)，6.45-6.52(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.59-7.95(m，5H)，8.02-8.11(m，1H)，8.26-8.41(m，2H)，9.20(brs，1H);質譜分析(P++H)C19H16N3O6S，精確質量計算值414.0767;實驗值414.0794。
元素分析C19H15N3O6S，計算值C，55.20;H，3.66;N，10.16;
實驗值C，55.04;H，3.73;N，9.91實例21，1-二氧化-4-〔2-γ-丁內酯基)氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(9.00g，27.2mmol)、碳酸鉀(7.50g，54.3mmol)、α-溴-γ-丁內酯(13.45g、81.5mmol)和丙酮(60ml)。在氮氛下加熱回流該不均勻反應混合物，20小時后，薄層色譜(乙酸乙酯∶二氯甲烷為1∶4)指示出原料的完全消耗量及產物的生成量。反應混合物在室溫在真空下濃縮。殘余物用水(500ml)處理，并用二氯甲烷(500ml)萃取二次。混合物有機萃取物用鹽水(300ml)洗滌、在硫酸鈉上干燥，并用真空濃縮形成棕色油。在二氧化硅柱上作色譜分離(乙酸乙酯∶二氯乙烷1∶3)給到5.85g(51.8%)淡棕色固體，它從異丙醇中重結晶出來產生不夠白的結晶(3.36g，29.8%)熔點181-183℃;紅外光譜(KBr)1785，1690cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ2.54(m，2H)，3.12(S，3H)，4.20(dd.J＝7.9Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.81(t，J＝6.0Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.78(m，3H)，7.94(m，1H)，8.17(m，1H)，8.34(m，1H)，9.34(brs，1H);質譜分析m/e＝330(p+-C4H5O2)元素分析C19H17N3O6計算值C，54.93;H，4.12;N，10.12。
實驗值C，54.64;H，4.08;N，10.21。
實例31，1-二氧化-4-〔(4-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-5-基)甲氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(5.00g、15.1mmol)，碳酸鉀(4.20g，30.2mmol)、5-溴甲基-4-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯(根據歐洲專利申請39，477號制備;4.37g，22.6mmol)和丙酮(60ml)。(在氮氛中)加熱該不均勻反應混合物回流20分鐘，在這時通過薄層色譜(1∶4乙酸乙酯∶二氯甲烷，由紫外光顯色)見不到piroxicam。在真空中除去丙酮留下棕色殘留物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)處理。分離有機層，水層用另外的二氯乙烷(200ml)萃取。混合的有機萃取物用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空濃縮形成棕色油。用硅膠柱作色譜分離，用乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶4洗提并收集含有比移值0.30點的全部餾分，得到黃色固體。后者從熱的甲苯中結晶出來產生3.08g白色結晶(6.95mmol，46.0%)熔點157-158℃;紅外光譜(KBr)1836、1824、1671cm-1;
核磁共振光譜(CDCl3)δ1.95(S，3H)、3.13(S，3H)，4.79(S，2H)，7.10-7.21(m，1H)，7.70-7.99、(m，5H)，8.27-8.42，(m，2H)，9.45(brs，1H);質譜分析C15H12N3O4S，精確質量計算值330.0553，實驗值330.0567;質譜分析C5H5O3，精確質量計算值113.0243，實驗值113.0244。
元素分析C20H17N3O7S，計算值C，54.17;H，3.86;N，9.43，實驗值C，54.52;H，3.93;N，9.41。
實例41，1-二氧化-4-(3-2-苯并〔C〕呋喃酮氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(3.00g、9.1mmol)，碳酸鉀(2.50g，18.2mmol)、3-2-苯并〔C〕呋喃酮(根據英國專利1，364，672制備;2.51g，11.8mmol)和丙酮(45ml)。在氮氛中加熱該回流不均勻反應混合物。0.5小時后，在真空中除去溶劑，留下棕色殘余物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)處理。分離有機層，用另外的二氯甲烷(200ml)萃取水層。混合有機萃取物用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌、干燥(用Na2SO4)，真空濃縮得到棕色油狀物。在二氧化硅柱上(乙酸乙酯∶二氯甲烷為1∶9)色譜分離得到白色泡沫，當它溶解在熱的甲苯中，在幾秒內沉淀得到純白色結晶3.42g(7.38mmol，81.5%);熔點151-152℃;紅外光譜(KBr)1785，1688cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ3.13(S，3H)，6.97(S，1H)、7.07-7.35(m，1H)，7.58-8.18(m，9H)，8.30-8.44(m，2H)，9.18(br S，1H)質譜分析C23H17N3O6S，精確質量計算值463，0855，實驗值463.0871。
元素分析C23H17N3O6S。
計算值C，59.61;H，3.70;N，9.07。
實驗值C，59.75;H，3.76;N，8.73實例51，1-二氧化-4-〔1-丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(2.00g、6.0mmol)、碳酸鉀(1.67g，12.1mmol)、丙酸酯α-氯乙基酯(2.50g，18.1mmol)和丙酮(30ml)，在氮氛中加熱回流該不均勻反應混合物。24小時后，加入無水碘化鈉(4.52g、30.2mmol)并且再繼續回流0.5小時。真空中除去丙酮留下棕色殘余物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)處理。混合有機萃取物用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮形成棕色油狀物。在二氧化硅柱上(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9)作色譜分離得到1.17g黃色固體(2.7mmol、44.9%)，它從異丙醇中結晶出來，產生998mg純白色晶體熔點156-158℃;IR(KBr)1748、1677cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.98(t，J＝7Hz，3H)、1.73(d，J＝6Hz，3H)，2.10-2.39(m，2H)，3.13(S，3H)、6.41(q，J＝6Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.63-7.95(m，5H)、8.31-8.41(m，2H)，9.57(br S，1H);(C20H21N3O6S)質譜分析的精確質量，計算值me/e，431.1157，實驗值431.1092。
元素分析C20H21N3O6S，計算值C，55.68;H，4.91;N，9.47。
實驗值C，55.91;H，5.04;N，9.77實例61，1-二氧化-4-〔1-芐氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(3.00g、9.1mmol)，碳酸鉀(2.50g、18.1mmol)、碳酸α-氯乙基芐基酯(5.56g，27.2mmol)和丙酮(45ml)。在氮氛中加熱回流該不均勻反應混合物。20小時后，加入碘化鈉(4.52g，30.2mmol)并再繼續回流8小時。根據前面的實例，離析色譜分析的標題產物，從甲苯/己烷中結晶出來得到3.24g白色泡沫體(6.4mmol，70.2%)熔點120-122℃;紅外光譜(KBr)1761，1680cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.12(S，3H)，5.02(d，J＝1Hz，2H)，6.41(q，J＝6Hz，1H)，7.03-7.14(m，1H)，7.14-7.30(m，5H)、7.62-7.97(m，5H)，8.25-8.38(m，2H)，9.38(br S，1H);質譜分析C25H23N3O7S，精確計算值m/e 509.1257，實驗值，509.1163，對C25H23N3O7S的元素分析計算值C，58.93;H，4.55;N，8.25)實驗值C，59.01;H，4.53;N，8.32實例71，1-二氧化-4-〔1-(丙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的步驟，將piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基丙基酯轉變成色譜分離的標題產物，3.47g淡黃色泡沫體(7.5mmol、83.0%)、它從異丙醇中結晶得到3.00g白色結晶熔點150-151℃;紅外光譜(KBr)1760，1678cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.46-1.65(m，2H)，1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S，3H)，3.97(t、J＝7Hz、2H)，6.35(q.J＝6Hz，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.62-7.97(m，5H)，8.30-8.41(m，2H)，9.40(br S，1H);質譜分析C21H23N3O7S精確質量計算值m/e，461.1264;實驗值，461.1260。
元素分析C21H23N3O7S
計算值C，54.66;H，5.02;N，9.11)。
實驗值C，55.00;H，5.13;N，9.19實例81，1-二氧化-4-〔1-(環己氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的步驟，將piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基環丁基酯(5.37g、26.1mmol)轉變成色譜分離的標題產物、3.85g淡黃色泡沫(7.7mmol，84.7%)，它從甲苯/己烷中結晶得到2.45g白色結體熔點142-144℃;紅外光譜(KBr)1749，1682cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.99-1.93(brm，10H)，1.76(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S、3H)，4.40-4.58(brm，1H)，6.36(q.J＝6Hz，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.62-7.97(m，5H)、8.32-8.43(m，2H)，9.40(br S，1H);質譜分析C24H27N3O7S精確質量，計算值m/e、501.1576;實驗值501.1613。的元素分析C24H27N3O7S，計算值C，57.47;H，5.43;N，8.38)。
實驗值C，57.37;H，5.38，N，8.27。
實例91，1-二氧化-4-〔1-(癸氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的步驟，將piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基癸基酯(4.79g，18.1mmol)轉變成色譜分離離的標題產物、4.46g白色泡沫體(8.0mmol，88.0%)，它從異丙醇中結晶出來，得到白色晶體;熔點84-86℃紅外光譜(KBr)1764，1679cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ00.89(t，J＝7Hz，3H)，1.09-1.41(m，14H)1.41-1.60(brm，2H)，1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S，3H)、4.00(t、J＝7Hz，2H)，6.36(q，J＝6Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.63-7.96(m，5H)，8.30-8.40(m，2H)，9.40(br S，1H);質譜分C28H37N3O7S析的，精確質量，計算值m/e，559.2352;實驗值559.2346。
元素分析C23H37N3O7S，計算值C，60.09;H，6.66;N，7.51。實驗值C，60.10;H，6.67;N，7.49。
實例101，1-二氧化-4-〔1-(異丙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(3.00g，9.1mmol)，碳酸鉀(2.50g、18.1mmol)、碳酸α-氯乙基異丙基鹽酯(3.02g、18.1mmol)和丙酮(45ml)、在氮氛中加熱回流該不均勻反應混合物。24小時后，加入無水碘化鈉(4.52g、30.2mmol)，并且再繼續回流72小時。根據實例5離析色譜分離的標題產物，得到1.76g白色泡沫體(3.8mmol，42.1%)，它從異丙醇中結晶得到1.27g白色晶體熔點180-181℃;紅外光譜(KBr)1761，1675cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.13(d、J＝7Hz、3H)、1.16(d，J＝7Hz、3H)、1.77(d、J＝6Hz，3H)、3.10(S、3H)、4.57-4.88(m，1H)，6.37(q、J＝6Hz，1H)，7.06-7.17(m，1H)，7.62-8.04(m，5H)、8.31-8.50(m，2H)，9.50(br S，1H);質譜分析C21H23N3O7S，精確質量，計算值461.1257，實驗值，461.1295元素分析C21H23N3O7S計算值C，54.66;H，5.02;N，9.11)實驗值C，54.56;H，5.02;N，9.03。
實例111，1-二氧化-4-〔1-(甲氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的方法，利用添加碘化鈉前一小時的回流時間，將piroxicam(2.00g，6.0mmol)和碳酸α-氯乙基甲基酯(2.50g，18.1mmol)轉變成黃色固體形式的色譜分離標題產物，它從異丙醇(660mg、1.5mmol，25.0%)中結晶出來熔點150-151℃;紅外光譜(KBr)1757、1677cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.75(d，J＝6Hz，3H)、3.12(S，3H)、3.65(S，3H)、6.35(q，J＝6Hz、1H)、7.07-7.18(m，1H)、7.65-7.95(m，5H)，8.30-8.42(m，2H)，9.42(br S，1H);質譜分析C19H19N3O7S的精確質量計算值433.0944;實驗值，433.1004。
元素分析C19H19N3O7S計算值C，52.29;H，5.08;H，9.63實驗值C.52.18;H、4.41;N、9.61實例121，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-33-甲酰胺根據實例6的步驟，將1，1-二氧化-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.0g，2.89mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(1.18ml，1.32g、8.67mmol)轉化成淡黃色油狀的原標題產物，它在室溫下持續固化。在硅膠柱(二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2)上作色譜分離得到1.15g(86.2%)淡黃色固體，它從異丙醇中重結晶出來得到1.1g白色結晶熔點156-157℃;紅外光譜(KBr)1765、1680cm-1;
核磁共振光譜(CDCl3)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.75(d，J＝6Hz、3H)、2.50(S、3H)，3.12(S，3H)、4.08(q、J＝7Hz，2H)6.34(q、J＝6Hz，1H)，6.96(d.J＝6.5Hz，1H)、7.60-7.80(m，3H)，7.85-7.95(m，2H)、8.15(d，J＝8Hz，1H)、9.28(br S，1H);質譜分析C21H23N3SO7的精確質量計算值461.1257;實驗值、461.1348。
元素分析C21H23N3SO7計算值C，54.60;H，5.02;N、9.11。
實驗值C，54.35;H，5.00;N，9.04實例131，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺根據前面實例的步驟，將1，1-二氧化-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺(0.15g.0.445mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.182ml，1.134mmol)轉變成色譜分離的標題產物、0.19g(94%)淡黃色泡沫固體。從含有少量己烷的甲苯中結晶，得到0.15g白色晶體蛋白產物熔點121-123℃;紅外光譜(KBr)1775、1683cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)1.18(t，J＝7Hz，3H)、1.77(d，J＝6Hz、3H)、3.17(S、3H)、4.10(q，J＝7Hz、2H)、6.55(q、J＝6Hz、1H)、7.05-7.18(m，1H)、7.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(d，J＝6.7Hz，1H)、7.71-7.82(m，1H)、8.28-8.41(m，2H)、9.20(br S，1H);質譜分析C18H17N3O7S2精確質量計算值453.0664;實驗值453.0664。
元素分析C18H17N3O7S2計算值C、47.67;H、4.22;N、9.27。)實驗值C、47.65;H、4.17;N、9.21。
實例141.1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-氯-2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺通過實例6的步驟，將1、1-二氧化-N-(6-氯-2-吡啶基)-4-羥基-2-甲基-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(0.20g、0.547mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.225ml、0.25g，1.65mmol)轉變成色譜分離的標題產物、0.22g(83.6%)白色結晶產物，它從異丙醇中結晶出來得到0.20g白色晶體熔點161-162.5℃;紅外光譜(KBr)1770、1690cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.19(t，J＝7Hz、3H)、1.76(d，J＝6Hz、3H)、3.08(S、3H)、4.09(q、J＝7Hz、2H)、6.34(q，J＝6Hz、1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.91(m、3H)，7.81-7.96(m，2H)、8.30(d、J＝7.5Hz、1H)，9.39(br S、1H);質譜分析C20H20N3O7S精確質量計算值483.0681;實驗值483.0538。
元素分析C20H20N3O7SCl計算值C、49.85;H、4.18;N、8.72)。
實驗值C、49.72;H、4.07;N、8.73實例151，1-二氧化-4-〔1-(己氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例11的步驟，將piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基己基酯(2.85g、13.6mmol)轉化成色譜分離的標題產物，離析出黃色固體它從異丙醇/己烷(280mg、0.5mmol、6.1%)中結晶出來熔點86-87℃;紅外光譜(KBr)1764、1678cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.05-1.39(m，6H)、1.41-1.60(m，2H)、1.75(d，J＝6Hz，3H)、3.10(S、3H)、4.00(t、J＝7Hz、2H)、6.36(q、J＝6Hz、1H)、7.06-7.17(m，1H)、7.63-7.86(m，5H)，8.31-8.42(m，2H)、9.39(br S，1H);質譜分析C24H29N3O7精確質量計算值503.1737;實驗值503.1761元素分析C24H29N3O7S計算值C、57.24;H、5.80;N、8.34。
實驗值C、57.32;H、5.77;N、8.39。
實例161，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向裝有回流冷凝器和攪拌棒的園底燒瓶中加入piroxicam(10.0g，30.2mmol)、碳酸鉀(8.35g、60.4mmol)、碳酸α-氯乙基乙基酯(12.35ml，13.81g，90.6mmol)和丙酮(350ml)、在氮氛中加熱回流該不均勻反應混合物。19小時后，加入無水碘化鈉(22.6g、150.7mmol)，并再繼續回流5小時。真空中除去丙酮，留下棕色殘余物，用水(250ml)和二氯乙烷(250ml)處理。分離有機層，水層用另外的二氯甲烷(250ml)萃取。混合的有機萃取物用水(250ml)、鹽水(250ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮形成棕色油狀物，在硅膠柱(乙酸乙酯∶二氯甲烷為1∶9)上作色譜分離得到淡黃色泡沫體(10.67g，79.0%)。它從甲苯中重結晶產生9.50g純白色晶體熔點159-161℃;紅外光譜(KBr)1757、1676cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H)、1.76(d，J＝5Hz，3H)、3.11(S，3H)、4.07(q、J＝7.5Hz、2H)、6.35(q、J＝5Hz，1H)、7.11(m，1H)、7.67-7.80(m，3H)、7.86-7.93(m，2H)、8.36(m，2H)、9.40(br S，1H);質譜分析C20H21N3O7S精確質量計算值447.1108;實驗值447.1164。
元素分析C20H21N3O7S計算值C、53.68;H、4.74;N、9.37。
實驗值C、53.87;H、4.77;N、9.41實例171，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例16的方法，將1、1-二氧化-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-4-羥基-2-甲基-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(isoxicam;0.5g，1.49mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.61ml，0.67g、4.46mmol)轉變成白色泡沫固體形式的色譜分離標題產物0.61g(91%)，通過薄層分析知它是均勻的。從異丙醇中結晶得到0.52g白色結晶固體熔點158-159℃;紅外光譜(KBr)1750、1690cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(d，J＝6.0Hz，3H)、2.47(S，3H)、3.08(S，3H)、4.10(q、J＝7.0Hz，2H)，6.34(q、J＝6.0Hz，1H)6.83(S，1H)，7.77-7.97(m，4H)、9.45(br s，1H);質譜分析C19H21N3O8S精確質量計算值451.1059;實驗值451.1101。
元素分析C19H21N3O8S計算值C、50.55;H、4.69;N、9.31。
實驗值C、50.21;H，4.61;N，9.15實例181，1-二氧化-4-〔1-(丁氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的步驟，將piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基丁基酯(5.30g、29.3mmol)轉變成標題產物、600mg黃色固體(1.3mmol、13.9%)、它從異丙醇中重結晶得到325mg白色晶體熔點132-133℃;紅外光譜(KBr)1758、1681cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)、1.18-1.35(m、2H)、1.42-1.58(m、2H)、1.76(d，J＝6Hz，3H)、3.11(S，3H)、4.01(t，J＝7Hz，2H)，6.35(q、J＝6Hz、1H)、7.05-7.15(m，1H)，7.65-7.82(m，3H)、7.82-7.95(m、2H)、8.30-8.40(m，2H)、9.39(br s，1H);質譜分析C22H25N3O7S精確質量計算值475.1413;實驗值475.1425。
元素分析C22H25N3O7S計算值C、55.57;H、5.30;N、8.84。
實驗值C、55.41;H、5.24;N、8.64實例191，1-二氧化-4-〔1-(辛氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例11的步驟，將piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基辛基酯(3.25g，13.6mmol)轉變成以白色固體形式離析的色譜分離標題產物，它從異丙醇(6.6mmol、72.7%)中結晶生成3.5g白色晶體熔點93-94℃;紅外光譜(KBr)1763、1678cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz、3H)、1.10-1.39(m，10H)，1.53(brt、2H)、1.75(d、J＝6Hz，3H)、3.10(s，3H)、3.99(t，J＝7Hz、2H)、6.36(q、J＝6Hz，1H)、7.04-7.15(m，1H)、7.61-7.96(m，5H)、8.27-8.41(m、2H)、9.40(br s，1H);質譜分析C26H33N3O7S精確質量計算值531.2044;實驗值531.2100.
元素分析C26H33N3O7S計算值C，58.74;H、6.26;N、7.90。
實驗值C、58.65;H、6.24;N、7.78。
實例201、1-二氧化-4-〔1-(丁酰基氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例6的步驟、將piroxicam(2.00g、6.0mmol)和丁酸α-氯乙基酯(2.75g、18.1mmol)轉變成色譜分離的標題產物，一種白色固體，從異丙醇中重結晶得到1.07g白色晶體(2.41mmol、40.0%)熔點151-152℃;紅外光譜(KBr)1755、1678cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ0.81(t、J＝7Hz、3H)、1.37-1.58(m，2H)、1.72(d、J＝6Hz、3H)、2.05-2.31(m，2H)、3.12(S，3H)、6.39(q、J＝6Hz、1H).7.07-7.18(m、1H)、7.63-7.95(m、5H)、8.30-8.41(m，2H)、9.55(brs、1H);質譜分析C17H16N3O4S(p-C4H7O2)精確質量計算值358.0865;實驗值358.0839。
元素分析C21H23N3O6S;計算值C、56.62;H、5.20;N、9.43。
實驗值C、56.62;H、5.16;N、9.43。
實例211、1-二氧化-4-〔1-(乙酰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例5的步驟，將piroxicam(2.00g、6.0mmol)和乙酸α-氯乙基酯(2.22g、18.1mmol)轉變成色譜分離的標題產物、1.17g黃色固體(2.8mmol、46.4%)，它從異丙醇中結晶產生白色晶體(1.08g)熔點161-162℃;紅外光譜(KBr)1755、1677cm-1;1H核磁共振光譜(CDCl3)δ1.72(d、J＝6Hz、3H)、1.95(S、3H)、3.13(S、3H)、6.39(q、J＝6Hz、1H)、7.07-7.18(m、1H)，7.65-7.96(m，5H)、8.30-8.42(m、2H)、9.52(br S，1H);質譜分析C17H15N3O5S(P+-C2H4O)精確質量計算值373.0738;實驗值373.0678。
元素分析C19H19N3O6S，計算值C、54.67;H、4.59;N、10.07。
實驗值C、54.60;H、4.54;N、10.10。
實例221，1-二氧化-4-〔1-(己酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根據實例11的步驟，piroxicam(2.00g，6.0mmol)和己酸α-氯代乙酯(3.51g，19.6mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離得到黃色油狀的標題產物，然后從甲苯/己烷中結晶出來(1.21g，2.5mmol，42.1%)熔點62-65℃;紅外光譜(KBr)1755，1676cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值10.81(t，J＝7Hz，3H)，1.00～1.30(m.4H)1.35～1.53(m，2H)，1.73(d，J＝6Hz，3H)，2.08～2.32(m，2H)，3.12(S，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)，7.05～7.32(m，1H)，7.57～7.95(m，5H)，8.30～8.43(m，2H)，9.58(brS，1H);質譜分析(P++H)C23H28N3O6S精確質量，計算值474.1703，實驗值474.1645元素分析C23H27N3O6S計算值C58.34;H5.75;N8.87實驗值58.48 5.79 8.93實例231，1-二氧化-4-〔1-(環丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例6的步驟，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和環丙烷酸α-氯代乙酯(4.03g，27.2mmol)被轉化成標題產物，3.51g白色泡沫體(7.0mmol，87.3%)從甲苯中得到1.90g白色晶體。熔點176～177℃;紅外光譜(KBr)1735，1680cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.70～0.97(m，4H)，1.37～1.50(m，1H)，1.72(d，J＝6H2，3H)，3.11(s，3H)，6.40(q，J＝6H2·1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.63～7.97(m，5H)，8.29～8.42(m，2H)，9.54(br s，1H);質譜分析(P++H)C21H22N3O6S精確質量，計算值444.1235，實驗值444.1013。
元素分析C21H21N3O6S計算值C56.88;H4.77;N9.48實驗值56.55;4.70 9.41
實例241，1-二氧化-4-〔1-(苯甲酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例6的步驟，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和苯甲酸α-氯代乙酯(5.00g，27.0mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離后得到黃色油狀的標題產物，從異丙醇中得到3.41g純白色晶體。(7.1mmol，78.5%);熔點151～152℃;紅外光譜(KBr);1748，1681cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.83(d，J＝6H2，3H)，3.09(s，3H)，6.68(q，J＝6H2，1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.23～7.34(m，2H)，7.43～7.55(m，1H)，7.63～8.00(m，7H)，8.27～8.40(m，2H)，9.54(br s，1H);質譜分析C24H21N3O6S，精確質量，計算值479.1157，實驗值479.1062。
元素分析C24H21N3O6S計算值C60.12;H4.41;N8.76實驗值60.10 4.49 8.83實例251，1-二氧化-4-〔1-(辛酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一個裝有回流冷凝器和攪棒的圓底燒瓶中加入piroxicam(3.00g，9.1mmol)，碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)，辛酸α-氯代乙酯(5.6g，27.0mmol)和丙酮(45ml)。在氮氣氛下，加熱回流不均勻的反應混合物。1小時后，加入碘化鈉(4.52g，30.2mmol)繼續回流72小時。根據實例5得到經色譜分離的標題產物，是一白色泡沫體，它從甲苯/己烷中油化，并經冷凍從其中結晶出來。收集兩批產物得到2.19g白色晶體。(4.4mmol，48.2%)熔點90～91℃;紅外光譜(KBr)1766，1675cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.85(t，J＝7H2，3H)，1.02～1.34(m，8H)，1.45(d，br五重峰，2H)，1.73(d，J＝6H2，3H)，2.08～2.33(m，2H)，3.12(s，3H)，6.40(q，J＝6H2，1H)，7.06～7.17(m，1H)，7.63～7.95(m，5H)，8.30～8.42(m，2H)，9.56(br s，1H);質譜分析(P+-C2H4O)C23H27N3O5S精確質量，計算值457.1429，實驗值457.1700。
元素分析C25H31N3O6S計算值C59.86;H6.23;N8.38實驗值C59.99;H6.11;N8.35實例261，1-二氧化-4-〔(2-甲氧羰基-2-甲基丙酸基)-甲氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一個裝有回流冷凝器和攪棒的干燥的圓底燒瓶中加入prioxicam(1.50g，4.53mmol)，碳酸鉀(1.24g，8.98mmol)，2，2-二甲基丙二酸碘甲基甲基酯(1.48g，5.17mmol)和無水丙酮(15ml)。在氮氣氛下加熱回流不均勻的反應混合物3個小時，根據實例5的方法得到色譜分離的標題產物0.95g(43.2%)淡黃色固體，它從甲苯-己烷中重結晶得到淡黃色晶體。熔點112～114℃;紅外光譜(KBr)1690，1680cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.28(s，6H)，3.11(s，3H)，3.62(s，3H)，5.76(s，2H)，7.08～7.18(m，1H)，7.70～7.88(m，4H)，7.89～7.99(dd，J＝8H2，J＝4H2，1H)，7.30～7.44(m，2H)，9.42(s，1H);質譜分析C22H23N3O6S精確質量，計算值489.1205，實驗值489.1230。
元素分析C22H23N3O6S計算值C53.99;H4.74;N8.58實驗值54.30 4.86 8.57′實例271，1-二氧化-4-(辛酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一個裝有回流冷凝器和攪棒的圓底燒瓶中加入piroxicam(1.00g，3.0mmol)，碳酸鉀(840mg，6.0mmol)，辛酸氯代甲酯(870mg，4.5mmol)和丙酮(15ml)。在氮氣氛下加熱回流不均勻的反應混合物。6小時后，再加入辛酸氯代甲酯(250mg，0.75mmol)和碳酸鉀(210mg，1.5mmol)，繼續回流1小時。根據實例5的方法，得到色譜分離的標題產物，是一黃色泡沫體，它從甲苯/己烷中油化并經冷凍從油中結晶出來。(690mg白色晶體，1.4mmol，47%)，熔點98～99℃;紅外光譜(KBr)1766，1683cm-1，1H核磁共振譜(CDCl3)，δ值0.87(t，J＝8H2，3H)，1.02～1.48(m，10H)，2.19(t，J＝6H2，2H)3.12(s，3H)，5.70(s，2H)，7.08～7.17(m，1H)，7.67～7.98(m，5H)，8.30～8.45(m，2H)，9.32(br s，1H);質譜分析(P++H)C24H30N3O6S的精確質量，計算值488.1859實驗值488.1794。
元素分析C24H29N3O6S計算值C59.12;H6.00;N8.26實驗值59.51 6.01 8.72實例281，1-二氧化-4(庚酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例2的步驟，prioxicam(2.00g，6.0mmol)和庚酸氯代甲酯(1.20g，66.4mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離得到一黃色油狀的標題產物，試圖從甲苯/己烷中重結晶但得到一油狀物，經冷凍油狀物，得到1.01g純的白色晶體(2.13mmol，35.3%)。熔點98～99℃;紅外光譜(KBr)1778，1688cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)、δ值0.85(t，J＝6H2，3H)1.05～1.47(m，8H)，2.20(t，J＝6H2，2H)，3.13(s，3H)，5.69(s，2H)，7.06～7.17(m，1H)，7.68～8.00(m，5H)，8.30～8.42(m，2H)，9.33(br s，1H);質譜分析C23H27N3O6S精確質量，計算值473.1620，實驗值473.1644。
元素分析C23H27N3O6S計算值C58.34;H5.75;N8.87實驗值58.39 5.74 8.99
實例291，1-二氧化-4-(新戊酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例5的步驟，piroxicam(2.00g，6.0mmol)，和新戊酸氯代甲酯(2.61ml，2.73g，18.1mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離得到一白色泡沫狀標題產物(1.78g，66.2%)。從甲苯/己烷中結晶出1.56g純的白色晶體。熔點132～133℃;紅外光譜(KBr)1757，1672cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)，δ值1.03(s，9H)，3.12(s，3H)，5.74(s，2H)，7.08～7.17(m，1H)，7.68～7.87(m，4H)，7.92～7.99(m，1H)，8.30～8.43(m，2H)，9.48(br s，1H);質譜分析C21H23N3O6S，精確質量，計算值445.1313，實驗值445.1352元素分析C21H23N3O6S計算值C56.62;H5.20;N9.43實驗值56.63 5.18 9.47實例301，1-二氧化-4-(苯甲酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例6的步驟，piroxicam(3.33g，10.1mmol)和苯甲酸氧代甲酯(4.29g，25.0mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離得到2.3g(4.9mmol，48.9%)的白色泡沫狀的標題產物，從異丙醇中結晶得到白色晶體。熔點149～150℃;紅外光譜(KBr)1745，1687cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值3.07(s，3H)，5.89(s，2H)，6.97～7.08(m，1H)，7.19～7.35(m，2H)，7.35～7.63(m，2H)，7.63～7.99(m，6H)，8.22～8.35(m，2H)，9.22(br s，1H);質譜分析C23H19N3O6S精確質量，計算值465.1001，實驗值465.1051。
元素分析C23H19N3O6S計算值C59.35;H4.11;N9.03實驗值59.46 4.10 9.01實例311，1-二氧化-4-〔1-(異丁酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根據實例6的步驟，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和異丁酸α-氯代乙酯(4.10g，27.2mmol)被轉化成粗產物，經色譜分離得到3.50g(7.9mmol，86.7%)白色泡沫狀的標題產物，從異丙醇/己烷中結晶。熔點151～153℃，紅外光譜(KBr)1751，1680cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.98(d，J＝1H2，3H)，1.03(d，J＝1H2，3H)，1.73(d，J＝6H2，3H)，3.11(s，3H)，6.36(q，J＝6H2，1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.63～7.95(m，5H)，8.32～8.42(m，2H)，9.65 br s，1H);質譜分析C21H23N3O6S精確質量，計算值445.1313，實驗值445.1240元素分析C21H23N3O6S
計算值C56.62;H5.20;N9.43實驗值C56.19;H5.06;N9.37實例321，1-二氧化-4-(丁酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向裝有回流冷凝器和攪棒的圓底燒瓶中加入piroxicam(1.00g，3.0mmol)，碳酸鉀(0.84g，6.1mmol)，丁酸氯代甲酯(0.45g，3.3mmol)和丙酮(15ml)。在氮氣氛下，加熱回流不均勻的反應混合物。24小時后，真空下除去丙酮，留下的黃色固體用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)處理，將有機層分離出來，水層另外的二氯甲烷(100ml)萃取。將有機萃取液合起用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌、干燥用(Na2SO4)并在真空下濃縮得到一黃色油狀物。用硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9)得到260mg的黃色油狀物，真空下變成一白色泡沫體(0.60mmol，20.2%)，從甲苯/己烷中重結晶得到一油狀物。經冷凍，該油狀物變成純的白色晶體，將第一第二批產物合起來得到86mg白色晶體。熔點202～204℃;紅外光譜(KBr)1770，1688cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.79(t，J＝7H2，3H)，1.35～1.53(m，2H)，2.18(t，J＝7H2，2H)，3.12(s，3H)，5.70(s，2H)，7.05～7.18(m，1H)，7.65～7.88(m，4H)，7.88～7.99(m，1H)，8.28～8.42(m，2H)，9.32(br s，1H);質譜分析C20H21N3O6S精確質量，計算值431.1151，實驗值431.1106。
元素分析C20H21N3O6S計算值C55.68;H4.91;N9.74實驗值55.28;4.93;9.75實例331，1-二氧化-4〔1-(乙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向裝有回流冷凝器和攪棒的圓底燒瓶中加入1，1-二氧化-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.50g，4.34mmol)，碳酸鉀(1.20g，8.69mmol)，乙酸α-氯代乙酯(1.60g，13.03mmol)和丙酮(150ml)。在氮氣氛下，加熱回流不均勻的反應混合物，24小時后，加入碘化鈉(2.60g，17.37mmol)，繼續回流6小時，真空下除去丙酮，用水(300ml)和二氯甲烷(300ml)處理留下的黃色殘余物。將有機層分離出來，水層用二氯甲烷(100ml)萃取，將有機萃取液合在一起，用水(300ml)、鹽水(200ml)洗滌、干燥(用Na2SO4)，在真空下濃縮得到一黃色固體。用硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到1.64g的白色固體(3.80mmol，87.3%)，從異丙醇中結晶，得到1.50g白色晶體的標題產物，熔點190～191℃;紅外光譜(KBr)1770，1682cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.72(d，J＝6H2，3H)，1.94(s，3H)，2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)，6.96(d，J＝6H2，1H)，7.59～7.95(m，5H)，8.15(d，J＝6H2，1H)，9.39(br s，1H);質譜分析(P-C2H4O)C18H17N3O5S精確質量，計算值387.0894，實驗值387.0900。
元素分析C20H21N3O6S計算值C55.68;H4.91;N9.74實驗值55.51 4.91 9.70實例341，1-二氧化-4〔1-(丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向裝有回流冷凝器和攪棒的圓底燒瓶中加入1，1-二氧化-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.50g，4.34mmol)，碳酸鉀(1.20g，8.69mmol)，丙酸α-氯代乙酯(1.78g，13.03mmol)和丙酮(150ml)。在氮氣氛下，加熱回流不均勻的反應混合物。24小時后，加入碘化鈉(2.60g，17.4mmol)繼續回流6小時。真空下，除去丙酮，用水(300ml)和二氯甲烷(300ml)處理留下的黃色殘余質。將有機層分離開，水層用二氯甲烷萃取，將有機萃取相合在一起用水(300ml)、鹽水(200ml)洗滌、干燥(用Na2SO4)，在真空下濃縮得到黃色固體。用硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到1.65g白色固體(3.70mmol，85.3%)再從異丙醇中重結晶得到1.55g白色晶體的標題產物;熔點174～175℃;紅外光譜(KBr)1770，1683cm-1;1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.97(t，J＝7H2，3H)，1.71(d，J＝6H2，3H)，2.10～2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，3.11(s，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)6.96(d，J＝6H2，1H)，7.59～7.96(m，5H)，8.13(d，J＝6H2，1H)，9.45(br s，1H);質譜分析(P-C2H4O)C19H19N3O5S精確質量，計算值401.1050，實驗值401.1025。
元素分析C21H23N3O6S計算值C56.62;H5.20;N9.43實驗值56.21 5.17 9.31制備1碳酸α-氯代乙基辛基酯在0℃時，向干燥的正-辛醇(6.42g，49.3mmol)和吡啶(3.90g，49.3mmol)的無水乙醚(75ml)攪拌的溶液中加入氯甲酸α-氯代乙酯(根據英國專利1，426，717制備;7.00g，49.3mmol)。在25℃時，用力攪拌混合物3小時，然后過濾。濾液在真空下濃縮并在102～107℃(2mm)蒸餾，得到8.1g透明油狀物的標題產物。(34.2mmol，69.4%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.44～2.03(m，15H)，1.60(d，J＝6H2，3H)，3.94(t，J＝7H2，2H)，6.18(q，J＝6H2，1H)。
制備2碳酸α-氯代乙基己基酯根據制備1的步驟，將正-己醇(5.04g，49.3mmol)轉化成標題產物，在78～81℃(3mm)蒸餾得到8.82g透明油狀物(38.9mmol，79.0%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.50～2.18(m，11H)，1.81(d，J＝6H2，3H)，4.15(t，J＝7H2，2H)，6.36(q，J＝6H2，1H。
制備3碳酸α-氯代乙基丙基酯根據制備1的步驟，將干燥的1-丙醇(2.95g，49.0mmol)轉化成標題產物，在43～45℃(5mm)蒸餾得到6.75g(40.5mmol，82.7%)的透明油狀物1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.95(t，J＝7H2，3H)，1.33～1.95(m，2H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，4.10(t，J＝7H2，2H)，6.41(q，J＝6H2，1H)。
制備4碳酸α-氯代乙基癸基酯根據制備1的步驟，將正-癸醇(7.75g，49.0mmol)轉化成標題產物，在110～117℃(1.5mm)蒸餾，得到10.5g的透明油狀物(39.7mmol，81.0%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.46～2.17(br m，19H)，1.85(d，J＝6H2，3H)，4.20(t，J＝7H2，2H)，6.42(q，J＝6H2，1H)。
制備5碳酸α-氯代乙基芐基酯根據制備1的步驟，將芐醇(5.30g，49.0mmol)轉化成標題產物，在111～113℃(3mm)蒸餾得到8.3g(38.7mmol，79.0%)的透明油狀物1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.75(d，J＝6H2，3H)，5.17(s，2H)，6.41(q，J＝6H2，1H)，6.80～7.28(m，5H)。
制備6碳酸α-氯代乙基異丙基酯根據制備1的步驟，將異丙醇(2.95g，49.0mmol)被轉化成標題產物，在57～59℃(10mm)蒸餾得到5.04g的透明油狀物(30.3mmol，61.8%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.35(d，J＝7H2，6H)，1.82(d，J＝6H2，3H)，4.52～5.17(m，1H)，6.49(q，J＝6H2，1H)。
制備7碳酸α-氯代乙基環己基酯根據制備1中的步驟，將環己醇(4.90g，49.0mmol)轉化成標題產物。在73～77℃(1mm)蒸餾得到8.3g的透明油狀物(40.4mmol，82.4%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.80～2.30(br m，10H)，1.83(d，J＝6H2，3H)，4.40～5.00(br m，1H)，6.42(q，J＝6H2，1H)。
制備8碳酸α-氯代乙基甲基酯根據制備1中的步驟，將甲醇(1.6g，50.0mmol)轉化成標題產物，在35～45℃(11mm)蒸餾，得到3.5g的透明油狀物(25.3mmol，50.6%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.90(d，J＝6H2，3H)，3.95(s，3H)，6.48(q，J＝6H2，1H)。
制備9碳酸α-氯代乙基丁基酯根據制備1的步驟，將正-丁醇(3.65g，49.3mmol)轉化成標題產物，在60～62℃(5mm)蒸餾，得到5.2g的透明油狀物(28.8mmol，58.4%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.50～1.90(m，7H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，4.20(t，J＝7H2，2H)，6.40(q，J＝6H2，1H)。
制備10丁酸氯代甲酯在1l燒杯中，將硫酸氫四丁銨酯(38.54g，113.5mmol)和碳酸氫鈉(9.53g，113.5mmol)與水(225ml)混合。停止發泡后，攪拌溶液，加入氯仿(675ml)和丁酸鈉(12.50g，113.5mmol)，用力攪拌這個兩相體系15分鐘，然后將有機相分離，水相用氯仿(325ml)萃取。將有機萃取相合在一起，干燥(用Na2SO4)，在真空下蒸發得到一粘稠油狀物。在室溫下，向這個油狀物的丙酮溶液(650ml)中，攪拌著迅速加入碘代氯代甲烷(20.0g，113.5mmol)的丙酮溶液(25ml)，繼續攪拌半小時。真空下除去丙酮得到白色固體。用硅膠柱色譜分離，用9∶1二氯甲烷∶己烷的混合液洗提，收集含有用薄層色譜分析中極性最小的斑點的那部分餾分。(薄層色譜同樣的洗提劑，比移值60，用溴甲酚綠噴顯劑在加熱下顯色)，得到淡黃色油狀物的丁酸氯代甲酯(3.00g，22.0mmol，19.4%1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.80(t，J＝7H2，23H)，1.45(六重峰，J＝7H2，2H)，2.16(t，J＝7H2，2H)，5.77(s，2H)。
制備11庚酸氯代甲酯根據前面制備的方法，將庚酸鈉(8.19g，53.8mmol)轉化成粗標題產物。用硅膠柱色譜分離，用1∶1的二氯甲烷∶己烷的混合液洗提，收集薄層色譜分析中極性最小的斑點的那部分餾分。(1∶1二氯甲烷∶己烷作洗提劑，比移值63，用溴甲酚綠噴顯劑在加熱下顯色)得到淺黃色油狀物庚酸氯代甲酯(1.20g，6.7mmol，12.5%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.65～2.00(m，11H)，2.40(t，2H)，5.78(s，2H)。
制備12苯甲酸氯代甲酯根據制備10的步驟，將苯甲酸鈉(29.97g，208mmol)轉化成粘稠油狀的粗標題產物，在室溫下靜置，將粘稠油狀物固化，該固體的薄層色譜分析(3∶2己烷∶二氯甲烷，用紫外光顯色)顯示了兩個接近的斑點(比移值為65，75)和一個大的基線、斑點。固體用大量的己烷處理，然后過濾。濾液的薄層色譜分析僅表明是一極性較小的產物，濾出的固體的薄層色譜分析僅表明是一基線鹽。濾液在真空下濃縮得到一黃色油狀物，在硅膠色譜柱上分離(3∶2己烷∶二氯甲烷)，收集極性最小的那個斑點的餾分(比移值為75)，然后濃縮，得到4.29g(25.2mmol，12.0%)的淺黃色油狀的苯甲酸氯代甲酯1H核磁共振譜(CDCl3)δ值5.95(s，2H)，7.15～7.61(m，3H)，7.85～8.18(m，2H)。
制備13辛酸氯代甲酯根據制備10的步驟，將辛酸鈉(11.52g，69.3mmol)轉化成粗的標題產物，是黃色固體。在硅膠色譜柱上分離，用1∶1的氯甲烷和己烷的混合液洗提，收集含有用薄層色譜分析中極性最小的斑點的餾分，(薄層色譜相同的洗提劑，比移值為61，用溴甲酚綠噴顯劑在加熱下顯色)得到淺黃色油狀的辛酸氯代甲酯(2.25g，11.7mmol，17.0%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值00.65～1.96(m，13H)，2.35(t，J＝7H2，2H)，5.76(s，2H)。
制備14乙酸α-氯代乙酯向裝有1g的無水氯化鋅的三頸圓底燒瓶中加入剛蒸過的乙酰氯(21.33ml，23.55g，3.00mmol)，在室溫下，在氮氣氛下，攪拌這個渾濁的不均勻的混合物15分鐘，然后冷卻到-15℃，加入乙醛(16.18ml，12.73g，289mmol)，加入速度不能使反應溫度超過0℃。得到的橙色溶液的溫度上升至室溫在27～32℃(17mmHg)蒸餾得到無色油狀的標題產物(27.1g，221mmol，76.5%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.79(d，J＝7H2，3H)，2.10(s，3H)，6.49(q，J＝7H2，1H)。
制備15苯甲酸α-氯代乙酯根據前面的制備步驟，剛蒸餾過的苯甲酰氯(58.0ml，70.3g，500mmol)與乙醛反應(27.9ml，22.0g，500mmol)，在加入過程中，加入速度不能使反應溫度超過5℃。加完后，橙色溶液的溫度升到室溫，然后用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)處理，PH值調到7.0，將有機層離析出來，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌、干燥(用Na2SO4)，在真空下濃縮，得到一黑褐色油狀物(83.0g)。1H的核磁共振譜指出，在產物混合物中含有少于0.5%的己酰氯。薄層色譜(CH2Cl2)顯示了兩個紫外活性斑點(比移值60，65)。取該油狀物10g在硅膠色譜柱上分離(二氯甲烷)得到7.3g的標題產物，是一極性較小的化合物(比移值65);1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.88(d，J＝6H2，3H)，6.78(q，J＝6H2，1H)，7.15～7.70(m，3H)，7.70～8.20(m，2H)。
制備16丙酸α-氯代乙酯根據制備14的步驟，將剛蒸餾過的丙酰氯(21.72ml，23.13g，250mmol)轉化成標題產物，在40～45℃(17mmHg)蒸餾得到9.0g無色的油狀物(65.9mmol，26.4%);1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.15(t，J＝7H2，3H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.24(q，J＝7H2，2H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制備17環丙烷甲酸α-氯代乙酯根據制備15的步驟，將剛蒸餾過的環丙烷甲酰氯(20.70g，198mmol)轉化淺綠色油狀標題產物，不需色譜分離。(20.38g，137mmol，69.3%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.64～1.16(m，4H)，1.32～1.86(m，1H)，1.82(d，J＝6H2，3H)，6.55(q，J＝6H2，1H)。
制備18異丁酸α-氯代甲酯根據前面的制備步驟，將剛蒸過的異丁酰氯(30.08g，289mmol)轉化成淺綠色油狀標題產物(33.7g，224mmol，77.5%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值1.20d，J＝7H2，6H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，2.53(五重峰，J＝7H2，1H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制備19己酸α-氯代乙酯根據制備17的步驟，將剛蒸餾過的己酰氯(35.1ml 24.9g，185mmol)轉化成淺綠色油狀標題產物(19.3g，126mmol，68.1%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.80～2.20(m，11H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.36(t，J＝7H2，2H)，6.58(q，J＝6H2，1H)。
制備20丁酸α-氯代乙酯根據制備14的步驟，將剛蒸過的丁酰氯(25.96ml，26.64g，250.0mmol)轉化成標題產物。在35～45℃(13mm)蒸餾得到15.0g的無色油狀物(99.6mmol，39.8%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.93(t，J＝7H2，3H)，1.16～2.00(m，2H)，1.75(d，J＝6H2，3H)，2.30(t，J＝7H2，3H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制備21辛酸α-氯代乙酯根據制備17的步驟，將剛蒸過的辛酰氯(43.6ml，41.48g，255mmol)轉化成淺綠色油狀標題產物，(44.2g，214mmol，83.9%)1H核磁共振譜(CDCl3)δ值0.50～1.99(m，13H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.30(t，J＝7H2，2H)，6.49(q，J＝6H2，1H)。
勘誤表 CPCH856089
權利要求
1.制備具有下列結構式化合物的方法
n是2，3或4，R2是氫，甲基或苯基，R4和R5是各自獨立的氫或甲基，R3是(C1～C10)的烷基，(C3～C7)的環烷基，苯基或芐基，每個基上可任意地被OR6或OCOR6取代，R6是(C1～C3)的烷基。該方法包括下列結構式化合物的陰離子鹽
其中R同上述定義，與結構式為R1X的化合物的反應，其中R1同上述定義，X是親核取代基團。
2.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
1的方法，其化合物中R是
3.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
2的方法，其化合物中R1是
4.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
3的方法，其化合物中R2是甲基，R3是甲基。
5.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
2的方法，其化合物中R1是
6.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
5的方法，其化合物中R2是甲基。R3是甲基。
7.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
1的方法，其化合物中R是
8.制備具有結構式(Ⅰ)化合物的權利要求
1的方法，其化合
9.制備具有結構式(Ⅱ)化合物的權利要求
1的方法，其化合
10.權利要求
1的方法，其中X是鹵素。
專利摘要
oxicams[1，1-二氧化-N-雜芳基-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺和1，1-二氧化-N-芳雜基-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺]特定的烯醇醚衍生物作為抗炎化合物的母體藥是有效的。
文檔編號C07D417/14GK85102030SQ85102030
公開日1987年1月31日 申請日期1985年4月1日
發明者安東尼·馬法特 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan