H2－拮抗劑在制造治療感冒的局部用組合物方面的用途的制作方法

專利名稱：H2－拮抗劑在制造治療感冒的局部用組合物方面的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種通過將含有H2阻斷劑的口腔組合物施用于感冒易感對象的牙齦和口腔粘膜組織，從而預防或控制感冒和類似疾病如流感的方法。
背景技術：
普通的感冒通常雖然不是一種嚴重的疾病，但卻是一種流行面廣、令人不適和煩惱的病痛。“普通感冒”一詞用于指由多種不同的呼吸道病毒引起的不嚴重的呼吸道疾病。盡管鼻病毒是已知的普通感冒的主要原因，它導致成人感冒的約30％，但是其它幾組病毒也很重要。盡管會發生免疫應答，而且某些呼吸道病毒引起的感染可以用疫苗預防，但開發一種能預防所有可能病原的多型疫苗是不現實的。因此，防治急性上呼吸道疾病的問題是綜合性的挑戰，而長期所希望的發現能治愈普通感冒的單一藥物是不切實際的期待。
對于由鼻病毒引起的感染，流鼻涕、鼻充血和打噴嚏等癥狀通常開始于病情的第一天而到第二或第三天發展至最嚴重。在美國，每年以非處方藥治療感冒的費用據估計超過15億美元。直接的門診治療費用據估計約40億美元。因活動受限制而導致的收入損失的間接費用更是高得多。
現在，針對普通感冒只能對癥狀進行治療；這些藥物中的大多數是口服的。用于治療鼻部和其他感冒、流感、變態反應和竇部癥狀以及與此有關的不適、疼痛、發熱及渾身不適的代表性的現有制劑，通常含有鎮痛藥(阿司匹林或對乙酰氨基酚)和一種或多種抗組胺藥、減充血藥、咳嗽抑制藥、鎮咳藥和祛痰藥。其他用于鼻部癥狀(如鼻塞)的特異性藥物活性成分通常含有羥甲唑啉或苯福林。這些活性成分通常通過鼻噴霧劑的形式被局部施用于鼻粘膜。對于患有某些病癥如心臟病、高血壓、糖尿病或甲狀腺疾病的個體而言，口服藥物如減充血藥可能會導致不適宜的藥物相互作用的危險，而且可能導致不良反應。因此，非常需要通過不含有這些藥物活性成分的組合物，來緩解這些具體的鼻部癥狀。
已發現，通過將含有H2拮抗劑化合物局部施用于感冒和/或流感的易感對象的牙齦或口腔粘膜組織，有助于減少這些病癥的發生率。
因此，本發明的一個目的是提供局部用口腔組合物，它們可提供對感冒和流感的防治。
發明概述本發明涉及一種減輕易感這些疾病的對象的感冒和感冒樣癥狀(例如流感)的方法，它通過將含有有效量H2拮抗劑的組合物施用于牙齦和口腔粘膜組織。
發明詳述本發明的組合物含有一些必要組份和非必要組份。
H2拮抗劑組份可用于本發明的H2拮抗劑化合物包括許多不同的物質。1994年3月15日授予Singer等人的美國專利5,294,433中公開了許多不同的H2拮抗劑化合物，該專利在此引用作為參考。
優選的H2拮抗劑包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、魯匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、羅沙替丁、哌法替丁(pifatidine)、蘭替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-4-08。
更優選的是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。最優選的是西咪替丁和雷尼替丁。
H2拮抗劑化合物的用量約為0.001％-40％，較佳地約0.01％-20％，最佳地約0.1-10％。
可接受的載體用于活性組分的載體可以是任何適用于口腔的載體。這些載體包括漱口劑、牙膏、牙粉、防病牙膏(prophylaxis pastes)、錠劑、口香糖等的常規組分，下文將對這些載體作更詳細的描述。潔牙劑和漱口劑是優選的體系。
除了這些活性物質之外，本組合物還可包括其它抗菌斑/抗牙齦炎的物質如季銨化合物，水不溶性藥物如三氯生、茶(下文將解釋)、亞錫鹽和鋅鹽等。這些類型的物質描述于Nabi等人的美國專利4,894,220(1990.1.16)；Lane等人的美國專利4,656,031(1987.4.7)；和Majeti等人的美國專利5,004,597(1991.4.2)中。所有這些專利在此引用作為參考。
適用于本發明的磨擦光亮劑，可以是不會過分磨損牙質的任何材料。這些磨擦光亮劑包括例如，二氧化硅(包括凝膠和沉淀二氧化硅)、碳酸鈣、正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣、不溶性聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、和樹脂磨料(如脲和甲醛的顆粒狀縮合產物等)，以及在Cooley等人的美國專利3,070,510(1962.12.25)中所揭示的其它磨擦劑(該專利在此引用作為參考)。還可使用磨擦劑的混合物。
各種二氧化硅牙用磨擦劑可提供如下的獨特優點，即優越的牙齒清潔和光亮性能且不會過分磨損牙釉質或牙質。二氧化硅磨料還可相當好地與可溶性氟化物和多膦酸鹽物質相容。由于這些原因，本發明中優選使用二氧化硅磨擦劑。
可用于本發明中的二氧化硅磨擦劑光亮劑以及其它磨擦劑，其平均粒度一般約為0.1-30微米，較佳的為5-15微米。二氧化硅磨擦劑可以是沉淀的二氧化硅或硅膠，如Pader等人的美國專利3,538,230(1970年3月2日)和DiGiulio的美國專利3,862,307(1975年6月21日)中所描述的二氧化硅干凝膠。上述兩項專利的內容在此引用參考。優選的二氧化硅干凝膠為W.R.Grace & Company,DavisonChemical Division出售的商品名稱為Syloid”的二氧化硅干凝膠。優選的沉淀二氧化硅材料包括J.M.Huber Corporation的商品名稱為″Zeodent″的沉淀二氧化硅，特別是″Zeodent 119″型號的二氧化硅。這些二氧化硅磨擦劑描述于美國專利4,340,583(1982.7.29)中，該專利在此引用作為參考。
當潔牙劑是牙膏時，本發明組合物中磨擦劑的用量約為6-70％，較佳的約為15-25％；如果組合物是牙粉時，磨料的用量可更多，可高達90％。
調味劑也可以被加入潔牙劑組合物。合適的調味劑包括水楊酸甲酯、歐薄荷油、綠薄荷油、和丁子香油。可用的甜味劑包括阿司帕坦、乙酰舒泛(acesulfame)、糖精、葡萄糖、果糖和環拉酸鈉。潔牙劑中調味劑和甜味劑的用量一般約為0.005％-2％(重量)。
潔牙劑組合物還可包含乳化劑。合適的乳化劑是在較寬的pH值范圍內有相當的穩定性和泡沫的種類，這些乳化劑包括非皂用的陰離子型、非離子型、陽離子型、兩性離子型和兩性型有機合成洗滌劑。這些合適的表面活性劑中許多種類均披露于Gieske等人的美國專利4,051,234(1977.9.27)中，該專利在此引用作為參考。
本發明的牙膏中還包括水。在制備商業上合適的牙膏中所用的水宜為去離子的且不含有機雜質。水一般約占本發明牙膏組合物重量的10-50％，較佳地約為20-40％。這些數量的水包括加入的游離水和隨其它物質(如山梨醇)帶入的水。
在制備牙膏時，必須加入一些增稠物質以獲得所需的稠度。優選的增稠劑是以前提到的類型的羧乙烯基聚合物、黃原膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。還可使用天然膠，如梧桐膠、阿拉伯膠和西黃蓍膠。可以使用膠態硅酸鋁鎂或細的二氧化硅作為部分增稠劑來進一步改良質地。增稠劑的用量為全部組合物重量的0.5-5.0％。
牙膏中還需要包括一些濕潤劑以防止硬化。合適的濕潤劑包括甘油、山梨醇和其它食用多元醇，它們的含量約為15-70％。
本發明另一種優選例子是漱口劑組合物。常規漱口劑組合物組分可包括用于本發明活性物質的載體。漱口劑一般包括約20∶1-2∶1的水/乙醇溶液，并且優選地含有其它組分如上述在潔牙劑中提及的調味劑、甜味劑、濕潤劑和起泡劑。濕潤劑(如甘油和山梨醇)使口腔產生濕潤的感覺。按重量計，本發明的漱口劑一般含0-60％(10-25％為佳)的乙醇、0-20％(5-20％為佳)的濕潤劑、0-2％(0.01-0.15％為佳)的乳化劑、0-0.5％(0.005-0.06％為佳)的甜味劑(如糖精)、0-0.3％(0.03-0.3％為佳)的調味劑以及余量的水。
合適的錠劑和口香糖組分披露于Grabenstetter等人的美國專利4,083,955(1978.4.11)中，該專利在此引用作為參考。
本發明中可使用的其它可選組分是，例如Parran等人的美國專利4,515,772(1985.5.7)中描述的焦磷酸鹽，該專利在此引用作為參考。還可以用非離子型抗微生物劑，如Nabi等人的美國專利4,894,220(1990.1.16)中描述的三氯生。這兩篇專利在此引用作為參考。
可用于本發明的另一類物質是堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉。它們有穩定的市場來源，可以與處于獨立區室中的過氧化物一起使用(如披露于Schaeffer的美國專利4,849,213和4,528,180中)。這兩篇專利在此引用作為參考。
本發明的其他優選組合物是可置于牙周袋中的控釋給藥系統。這些系統包括(但并不限于)在1979年11月27日授予Goodson的美國專利No.4,175,326中公開的纖維素空心纖維；在1986年2月4日授予Loesche的美國專利No.4,568,535中公開的乙基纖維素膜；在1986年2月4日授予Kronenthal,Maftei和Levy的美國專利No.4,568,536中公開的可吸收的油灰樣材料；1987年8月11日授予Jemberg的美國專利No.4,685,883中公開的生物可降解的微球和基質；1988年10月25日授予Baker的美國專利No.4,780,320中公開的微顆粒或微囊懸浮劑1985年5月8日出版的Goodson的歐洲專利申請No.0,140,766中公開的聚合物裝置；和1993年3月30日授予Damani的美國專利No.5,198,220乙交酯執行系統(execution)；這些文獻在此引用作為參考。這些控釋給藥系統通常包括負載有一種或多種活性成分的固相基質(通常為聚合物材料構成)，即夾帶H2拮抗劑的基質。通常，隨著時間，活性成分會從固相材料中擴散入牙周袋。
優選的控釋給藥系統含有約0.001-50％，較佳地約0.01-25％，更佳地約0.1-15％，最佳地約1-10％的H2拮抗劑以及控釋載體。
本發明組合物的pH值和/或其在口腔中的pH值可以是對口腔軟硬組織安全的任何pH值。這些pH值一般約為3-10，較好的約為5-9。
制備方法本發明的載體組合物可以用口腔用產品領域常規的方法來制備。
例如，牙膏組合物可以如下制備把部分的濕潤劑和水混合在一起并加熱至66℃-71℃，然后與甜味劑、乳濁劑和調味劑一起加入氟化物(如果存在)。大果越橘提取物可與甘油混合，然后再加至其它組分中。
組合物的用途在方法方面，本發明組合物涉及將安全有效量的組合物施用于牙齦和/或口腔粘膜組織。一般用量為至少約5克的漱口劑和至少約0.5克的牙膏或液體潔牙劑。
本發明的一種優選方法涉及將本發明組合物與受牙齦炎或牙周炎折磨的口腔軟組織接觸至少約15秒，較佳地約20秒-10分鐘，更佳地約30秒-60秒。該方法常還涉及在接觸此后，較佳地在用例如水漂洗之后，將大部分物吐出。這種接觸的頻率可宜為約每周1次至每天4次，較佳地約為每周3次至每天約3次，更佳地約為每天1次至每天2次。這種治療的時期通常約為1天至一生。
以下實施例進一步描述和說明了本發明范圍內的較佳實施方案。這些實施例僅用于闡述目的，而不對本發明進行限制，因為只要不偏離本發明的精神和范圍，對本發明可作各種變化。
實施例1和2本發明的牙膏和牙齒凝膠組合物的例子，用常規方法通過混合下列組份而制得

<p>實施例3和4本發明的漱口劑組合物的例子，用常規方法通過混合下列組份而制得

<p>實施例5和6本發明的牙膏和牙齒凝膠組合物的例子，用常規方法通過混合下列組份而制得

<p>實施例7和8本發明的漱口劑組合物的例子，用常規方法通過混合下列組份而制得

實施例9和10本發明的漱口劑組合物的例子，用常規方法通過混合下列組份而制得

p><p>實施例11本發明的牙用溶液的例子，通過混合下列組份而制得

實施例12本發明的口腔用組合物的例子，通過混合下列組份而制得<

實施例13一種置于牙周袋中的控釋聚合物組合物例子如下<

<p>將乙基纖維素溶解在氯仿中，然后加入咪芬替丁。將形成的化合物澆在玻璃板上。在蒸發了氯仿之后，從板上取下形成的膜，并切成小塊。
權利要求
1．H2拮抗劑化合物的用途，其特征在于，被用于制造用于減少感冒和類似疾病的發病率的局部用組合物。
2．如權利要求1所述的用途，其特征在于，該化合物選自下組西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、魯匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、羅沙替丁、哌法替丁、蘭替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-4-08。
3．如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，該化合物選自下組西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和咪芬替丁。
4．如權利要求1-3中任一權利要求所述的用途，其特征在于，該化合物選自下組西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
5．如權利要求1-4中任一權利要求所述的用途，其特征在于，該化合物是西咪替丁。
6．如權利要求4所述的用途，其特征在于，該化合物是雷尼替丁。
7．如權利要求1-6中任一權利要求所述的用途，其特征在于，該組合物含有0.01-10％的所述化合物。
8．如權利要求1-7中任一權利要求所述的用途，其特征在于，該組合物為牙膏或漱口劑。
9．如權利要求1-7中任一權利要求所述的用途，其特征在于，該組合物為定點給藥系統形式，該系統含有丙交酯和乙交酯的共聚物。
全文摘要
公開了一種局部施用的口腔用組合物,它含有H
文檔編號A61K31/435GK1221338SQ97195430
公開日1999年6月30日 申請日期1997年6月10日 優先權日1996年6月12日
發明者R·E·小辛格 申請人:普羅克特和甘保爾公司