專利名稱：B－晶型8－氰基－1－環丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮雜二環(4.3.0)壬烷－8－基)－6 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有確定晶型的8-氰基-1-環丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、其制備方法及其在藥物制劑中的應用。
在下文中，式(I)的8-氰基-1-環丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜二環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸稱作CCDC。 CCDC在DE-A 19 633 805或PCT申請號97 903 260.4中是已知的，根據這些出版物，它是在輔劑堿的存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，將7-氯-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應來制備的。將水加入到混合物中，然后用二氯甲烷從水中萃取CCDC，除去萃取劑將其分離。這樣得到的粉末，其晶型是不明確的。更確切地說，該粉末多半是無定形的，且可能含有不同晶型的混合物。即使偶然形成了單一的晶型，但怎樣進行萃取并能夠獲得確定的形式，是不清楚的。然而，制備藥劑的前提是，對于存在不同晶型的活性化合物，用來制劑的是哪一種晶型，事先一定要清楚。
此外，按照上述制備方法獲得的部分無定形的粉末是吸濕性的。無定形固體，特別是吸濕性固體，例如由于其松散而密度低，比較差的流動性能，所以進行藥物加工時難以處理。另外，考慮到所生產的固體制劑中活性化合物的含量或穩定性，吸濕性固體的處理需要特殊的加工技術和設備，以實現可重現的結果。
因此，本發明的目的是制備具有確定晶型的CCDC，由于它的物理特性，特別是晶體性能和對水的特性，因而在藥物制劑中易于加工處理。
本發明通過新的CCDC晶型達到了這一目的，以下該晶型稱作B晶型。
因此，本發明提供了B晶型CCDC，通過X-射線粉末衍射圖對其進行了表征，具有高強度和中強度(＞30％相對強度)的反射信號(2θ)，列于下表1中。
表1B晶型粉末-X射線衍射圖2θ8.9113.2314.2614.4015.3417.8819.7020.7821.8628.1330.20B晶型粉末-X射線衍射圖還表示在附
圖1中。
此外，本發明CCDC的B晶型的另外一些性質，也不同于CCDC的其它形式，這些性質本身或者和其它參量一起，也可用于表征本發明CCDC的B晶型。
用差熱分析(DTA)測定的熔點243-245℃表征了B晶型的CCDC。特征性的差熱分析圖如附圖2所示。
用在KBr中所測定的紅外光譜表征了B晶型的CCDC，如附圖3所示。
此外，B晶型的CCDC可以通過以下給出的制備方法之一獲得，由此對其予以表征。獲得CCDC的B晶型，是在乙醇與極性非質子稀釋劑(如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和環丁砜)的混合物中，適當時在堿的存在下，將式(II)的7-鹵代-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中，Hal表示氟或優選表示氯，與式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應 或者將未知晶型的CCDC在稀釋劑(如乙醇、丙醇或異丙醇)中，或者在這些醇與極性非質子稀釋劑(如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或環丁砜)的混合物中，適當時在堿的存在下，進行加熱，然后冷卻該混合物，分離出B晶型的CCDC。
B晶型的CCDC出人意料地穩定，并且即使較長時間儲存，也不轉變為其它晶型或無定形形式。此外，與無定形CCDC相比較，B晶型在大氣中吸收水分較少。鑒于此，它非常適于制備片劑或其它固體制劑。由于其穩定性，使得這些制劑具有所期望的長期儲存穩定性。因此，采用B晶型，可以按照明確指定的方式來制備穩定的CCDC固體制劑。
在人藥和獸藥領域，B晶型的CCDC對致病菌是高活性的，其應用范圍之廣與CCDC相一致。
制備B晶型CCDC所優選的堿是叔胺三甲基胺、三乙胺、乙基二異丙基胺(Hünig堿)、N-甲基-哌啶、N-乙基-哌啶、N-丙基-哌啶和N-丁基-哌啶，特別優選的是三乙胺和乙基二異丙基胺。對于每摩爾的化合物(II)，通常使用1-2摩爾的堿，優選1.1-1.5摩爾。
如果使用乙醇和N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺及環丁砜的混合物，那么乙醇和極性非質子溶劑的比例是0.5∶1-4∶1，優選比例是1∶1-3∶1。
反應在常壓下進行，或在提高的壓力下進行，1巴-100巴，優選1巴-20巴。
反應在0℃-200℃，優選20℃-150℃的溫度下進行。
對于每摩爾的化合物(II)，通常使用1-2摩爾，優選1-1.5摩爾化合物(III)。
B晶型的CCDC從反應混合物中析出，可以抽濾濾出，抽濾出的固體還可以用乙醇洗滌純化。
用于制備CCDC的式(II)和(III)起始物質是已知的(參見DE-A19 633 805)。
如果將未知晶型的CCDC在諸如乙醇、丙醇或異丙醇的稀釋劑中，或在這些醇與諸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或環丁砜的極性非質子稀釋劑的混合物中進行加熱幾小時，那么隨后在室溫下抽濾，用乙醇洗滌，然后干燥，在該方法中，同樣優選加入三乙胺或乙基-二異丙基胺來作為堿(每摩爾活性化合物加入約0.01-0.1摩爾的堿)用于表征CCDC的B晶型的X-射線粉末衍射圖，是采用由Stoe公司生產的、具有位置-敏感探測器(ortsempfindlichem Detektor)(PSD2)的透射衍射計(Transmissions diffraktometer)STADI-P測得的。
差熱分析的熔點是采用由Mettler-Toledo公司生產的DSC 820設備測得的。將B晶型的CCDC樣品于鋁坩堝中暴露在大氣下以10K/min的速率加熱。IR光譜是采用由Biorad公司生產的FTS 60A設備在KBr中測得的。
以下的實施例是對本發明的闡明而不是限定。下述實施例所用的溶劑/堿體系是特別優選的。對比實施例將3.07g 7-氯-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1.39g(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷、2.24g1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、29.5ml二甲基甲酰胺和29.5ml乙腈組成的混合物在室溫下攪拌16小時。用旋轉蒸發器將反應混合物在60℃浴溫下濃縮，并將殘留物置移至10ml水中，所得溶液用稀鹽酸調節至pH7并濾去固體，將濾液振蕩萃取三次，每次用二氯甲烷20ml。有機相用硫酸鈉干燥并過濾，濾液用旋轉蒸發器在60℃浴溫下濃縮，得到2.4g淺棕色固體，其X-射線粉末衍射圖如附圖4所示，因此主要是無定形的。
在95％的大氣相對濕度(采用水中沉積有Na2HPO4x 12 H2O飽和溶液形成)下，按照該方法所獲得的固體，在一天內吸收大約17％重量的水。
將所得的固體懸浮于4650ml乙醇和41g Hünig堿的混合物中，將反應混合物加熱回流3小時，再將反應混合物冷卻至室溫，抽濾出固體，用總量為1000ml的乙醇洗滌，并在60-70℃的真干燥箱中干燥直至恒重，得到1130g米黃色固體，其X-射線粉末衍射圖如附圖1所示，差熱分析圖如附圖2所示，IR光譜如附圖3所示。
在95％的大氣相對濕度(采用水中沉積有Na2HPO4x 12 H2O的飽和溶液形成)下，按照該方法所獲得的固體，在一天內吸收大約1％重量的水。
將4.6g 7-氯-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、15ml乙醇、9ml N-甲基-吡咯烷和1.9g三乙胺的混合物加熱至回流，然后滴加入2.08g(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。然后在回流下將混合物攪拌3小時，室溫下抽濾出固體，用總量10ml的乙醇洗滌，干燥至恒重。得到5.23g米黃色固體，其差熱分析圖與B晶型相一致。
權利要求
1.B晶型的8-氰基-1-環丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)，其特征在于它的X-射線粉末衍射圖具有以下高強度和中強度的反射信號(2θ)2θ8.9113.2314.2614.4015.3417.8819.7020.7821.8628.1330.20
2.B晶型的8-氰基-1-環丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)，其特征在于它的X-射線粉末衍射圖具有以下高強度和中強度的反射信號(2θ)2θ8.9113.2314.2614.4015.3417.8819.7020.7821.8628.1330.20并具有通過DTA測定的243-245℃熔點。
3.可以通過以下方法獲得的B晶型8-氰基-1-環丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)在乙醇與諸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和環丁砜的極性非質子稀釋劑混合物中，適當時在堿的存在下，將式(II)的7-鹵代-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中，Hal表示氟或優選表示氯，與式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應 或者將未知晶型的CCDC在諸如乙醇、丙醇或異丙醇的稀釋劑中，或者在這些醇與諸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或環丁砜的極性非質子稀釋劑的混合物中，適當時在堿的存在下，進行加熱，然后冷卻該混合物，分離出B晶型的CCDC。
4.制備權利要求1-3任一項的B晶型CCDC的方法，其特征在于在乙醇與諸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和環丁砜的極性非質子稀釋劑混合物中，適當時在堿的存在下，將式(II)的7-鹵代-8-氰基-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中，Hal表示氟或優選表示氯，與式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應 或者將未知晶型的CCDC在諸如乙醇、丙醇或異丙醇的稀釋劑中，或者在這些醇與諸如N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或環丁砜的極性非質子稀釋劑的混合物中，適當時在堿的存在下，進行加熱，然后冷卻該混合物，分離出B晶型的CCDC。
5.根據權利要求4的制備B晶型CCDC的方法，其特征在于所用的溶劑為乙醇時，N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或環丁砜用作另外的溶劑。
6.根據權利要求4的制備B晶型CCDC的方法，其特征在于所用的溶劑為乙醇時，N-甲基-吡咯烷酮用作另外的溶劑。
7.根據權利要求4的制備B晶型CCDC的方法，其特征在于所用的堿為三甲胺、三乙胺或乙基二異丙基胺。
8.藥物，其特征在于除了常規的輔劑和載體以外，它還包括權利要求1-3任一項的B晶型的CCDC。
9.權利要求1-3任一項的B晶型CCDC在制備藥物中的用途。
10.權利要求1-3任一項的B晶型CCDC在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發明涉及具有確定晶型的式(Ⅰ)8－氰基－1－環丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸、其制備方法及其在藥物制劑中的應用。該晶型可以通過其特征性的X－射線粉末衍射圖和差熱分析圖(見說明書),區別于其它晶型的式(Ⅰ)8－氰基－1－環丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸。
文檔編號A61K31/4725GK1328556SQ99813672
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月15日 優先權日1998年11月25日
發明者T·希姆勒, W·哈倫巴赫, H·拉斯特 申請人:拜爾公司