工業大麻火麻素在制備治療痛風性關節炎藥物中的應用
【專利摘要】本發明公開了一種工業大麻火麻素在制備治療痛風性關節炎藥物中的應用。發明人首次發現用工業大麻所制取的火麻素具有顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血癥發生。同時調節機體細胞因子，有效抗炎，緩解痛風性關節炎癥狀，對痛風性關節炎具有明顯的治療和預防作用。本發明還提供了所述工業大麻火麻素治療痛風性關節炎的藥物制劑及其相應的藥物劑型，以常規的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說明】
工業大麻火麻素在制備治療痛風性關節炎藥物中的應用
技術領域
[0001] 本發明設及大麻在醫學中的新用途，具體地說是設及一種工業大麻火麻素在制備 治療痛風性關節炎藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 痛風性關節炎是體內嚷嶺代謝素亂引起的一類疾病。嚷嶺經過一系列代謝變化， 最終形成的產物叫尿酸。尿酸在人體里沒有什么生理功能，在正常情況下，體內產生的尿酸 2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持 一定的濃度。在嚷嶺的合成與分解過程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發生 素亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當血尿酸濃度過高時，尿酸即 W鋼鹽的形式沉積在關節、軟組織、軟骨和腎臟中。尿酸鹽晶體在關節腔內會被單核細胞吞 隧，激活NALP3復合體，隨之NALP3與ASC蛋白結合激活capasel，capasel是一種化-1β轉化 酶，可W剪切IL-Ιβ前體使之形成有活性的IL-Ιβ，然后IL-Ιβ與IL-1受體復合物結合，通過 MyD88啟動NFkB觸發繼發性的炎性細胞因子轉錄，最終導致炎癥反應，形成痛風性關節炎。 如治療不徹底可致關節腫大、崎形、僵硬、關節周圍疲斑、結節。
[0003] 目前臨床上治療急性痛風性關節炎的特效藥物秋水仙堿其副作用較大，易出現胃 腸道癥狀、骨髓抑制等不良反應，因此，亟需開發一種特效且副作用相對較小的藥物。
[0004] 大麻的種植歷史悠久，古代大麻主要用于制作加工繩索、漁網、服裝和造紙原料， W及油脂、食品等。隨著社會的發展和進步，人們發現大麻中含有一種毒性成分（四氨大麻 酪)可使人致幻成癒，歐美許多國家曾在相當長時期內禁種大麻。由于大麻的經濟利用價值 高，到20世紀80年代，一些歐洲國家研究培育出了低毒大麻品種并獲得推廣種植。1990年歐 共體率先緊急修訂農業政策，廢除了禁種大麻的禁令，開始恢復大麻的生產和研究。隨后美 國、加拿大、澳大利亞等國解除了大麻種植的禁令，全球大麻種植面積和纖維產量有了迅速 增長，歐美國家對工業大麻的開發利用再次掀起，國際市場對生態大麻的需求也在迅速增 長。根據大麻的經濟屬性，為充分利用其為人類服務，1988年聯合國明確規定不具備提取毒 性成分（四氨大麻酪THC)價值或直接作為毒品吸食的，專供工業用途的原料大麻，工業大麻 (其生長期大麻花葉中的四氨大麻酪含量小于0.3%)，可W合法進行規模化種植與工業化 開發利用。
[0005] 工業大麻是獨具特色、比較優勢突出的生物資源。工業大麻與傳統有毒大麻具有 本質差別，工業大麻是一類無毒化的工業原料產品，具有極高的經濟利用價值。到2003年末 世界各國先后一共選育出25個工業大麻品種，而且歐盟的法、德、英等屯國也都成為工業大 麻主要種植生產國，W工業大麻纖維和麻巧及其花、葉、根、莖為原料進行系列產品研發與 產業化綜合開發，已在工業大麻初級加工主產品麻皮纖維、桿忍纖維、麻巧油脂和巧巧蛋 白、藥用標準化提取物實現產業化生產的基礎上，進一步進行深加工利用，派生出來的產品 已達到二萬五千種W上，包含了人類的衣、食、住、行、用各大類產品。工業大麻產業的研究、 開發和生產主要集中在歐洲、加拿大、美國等技術發達國家。工業大麻產業的發展，首先是 從選育無毒或低毒化的工業大麻新品種開始的，并w此為基礎實現了規模化的種植和高技 術產業化的綜合開發利用，形成了一個"新興綠色產業群"和新型工業經濟的快速增長點。
[0006] 大麻的花葉均供藥用。麻葉的藥性及藥理為:辛;有毒。歸肺;膀脫;大腸經。功能主 治：止痛，定喘，驅咖。主治氣喘，跌撲疼痛，咖蟲病。麻花的藥性及藥理為:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:桂風;活血;生發。主風病肢體麻木;遍身痊癢;婦女經閉。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供工業大麻的新用途，即在制藥中的新應用。
[0008] 實際上，本發明設及一種工業大麻火麻素在制備治療或預防痛風性關節炎的藥物 中的應用;所述的工業大麻火麻素由W下方法制備得到：
[0009] (1)取工業大麻的花、葉、麻慷或Ξ者的混合物，經烘干、除雜、粉碎至10~60目；
[0010] (2)將上述粉碎好的工業大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置的萃取蓋中，調 節萃取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 離蓋出口收集萃取物；
[0011] (3)萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數為1~3 次；
[0012] (4)收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業大麻火麻素。
[0013] 本發明還設及所述工業大麻火麻素在制備降血尿酸藥物中的應用。
[0014] 本發明還設及所述工業大麻火麻素在制備治療或預防高尿酸血癥藥物中的應用。
[0015] 所述的工業大麻的花、葉、麻慷Ξ者混合物的優選配比為1:3:2。
[0016] 普通的麻葉、麻花均具有毒性(含有四氨大麻酪THC-毒品大麻的至幻物質）。為排 除原料藥的毒性，本發明優選采用云南生長的工業大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻慷 作為原料。按我國相關法律文件規定，"云麻1號"只能在云南境內種植，并且其花、葉、麻慷 只能在云南境內加工。
[0017] 本發明的工業大麻火麻素可進一步制成不同的藥物制劑，包括口服劑和針劑，其 中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，針劑包括注射液劑型及注射用凍干粉 針劑型等。在制備口服制劑時可選用的輔型劑可W是淀粉、糊精或環糊精、薦糖、硬脂酸鹽 等常規充填劑。凍干粉針劑可W通過無菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。 各制劑的后期制備工藝及設備均屬制藥領域的常規技術，本發明對此不作限定，故在此不 予詳述。
[0018] 從W上結果可W知曉，本發明的優點在于：
[0019] 1、本發明發掘了工業大麻新的醫療用途，開拓了一個新的應用領域。
[0020] 2、通過系列實驗證明所制備的工業大麻火麻素可W顯著降低高尿酸血癥小鼠血 清中肌酢、尿酸水平，防治高尿酸血癥發生。同時調節機體細胞因子，有效抗炎，緩解痛風性 關節炎癥狀。本發明的工業大麻火麻素具有明顯的治療和預防痛風性關節炎的作用。
[0021] 3、本發明的工業大麻火麻素安全無毒，藥理作用強，預示著很好的藥用前景。
[0022] 4、本發明的產品原料來源豐富、價廉、未見毒副作用，制備工藝簡單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實施方式】
[0023] 下面通過實施例對本發明作進一步的詳細說明，但實施例并不是對本發明技術方 案的限定。
[0024] 實施例1
[0025] 采用云南生長的工業大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻慷作為原料。將花、葉、 麻慷按1:3:2的質量比混合后，經烘干、除雜、粉碎至10~60目；超臨界二氧化碳萃取:將上 述粉碎好的工業大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置中，控制萃取溫度40~5(TC，萃取 時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離蓋出口收集萃取物;萃取 物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數為1~3次;收集洗脫液，減 壓濃縮，真空干燥，粉碎后獲得工業大麻火麻素。
[00%] 實施例2
[0027] 重復實施例1，有W下不同點：取工業大麻的花、葉、麻慷1:1:1質量比的混合物作 為工業大麻火麻素的提取原料。
[0028] 實施例3
[0029] 重復實施例1，有W下不同點：取工業大麻的花、葉、麻慷3: 2 :1質量比的混合物作 為工業大麻火麻素的提取原料。
[0030] 實施例4
[0031] 重復實施例1，有W下不同點：W工業大麻的葉作為工業大麻火麻素的提取原料。
[0032] 實施例5
[0033] 重復實施例1，有W下不同點：W工業大麻的花作為工業大麻火麻素的提取原料。
[0034] 實施例6
[0035] 重復實施例1，有W下不同點：W工業大麻的麻慷作為工業大麻火麻素的提取原 料。
[0036] 實施例7
[0037] 取實施例1所得工業大麻火麻素100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目 篩立遍，混合均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時，分裝于3# 膠囊中，侶塑復合包裝，制得工業大麻火麻素膠囊劑。
[003引實施例8
[0039] 取實施例3所得工業大麻火麻素粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬 脂酸儀，經混合，制粒，干燥，壓片，制得工業大麻火麻素片劑。
[0040] 實施例9
[0041 ]取實施例4所得工業大麻火麻素粉末，加入薦糖水及常規量的防腐劑，穩定劑等輔 料。過濾、滅菌，分裝入1 OmL瓶中，制成工業大麻火麻素口服液。
[00創實施例10
[0043] 取實施例6所得工業大麻火麻素粉末，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，攬 拌，過濾，繼W用0.45皿、0.22皿微孔濾膜分級過濾，補充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍 干燥，回充高純度氮氣，加塞，壓蓋，包裝，制得工業大麻火麻素注射液。
[0044] 應用實施例1
[0045] 為了更好地理解本發明的實質，下面用所述工業大麻火麻素的藥理實驗及結果來 說明其在制藥領域中的新用途。
[0046] 1、工業大麻火麻素對誘導大鼠痛風性關節炎的影響。
[0047] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠50只，隨機分為5組，每組10只，即正常對照 組、模型組、工業大麻火麻素大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)劑量組。取250mg尿酸鋼 結晶加0.9%氯化鋼注射溶液45ml，再加5ml吐溫80,加熱攬拌，配制成50尿酸鋼注射懸液。 除正常組外，其余各組大鼠均用戊己比妥鋼麻醉，仰邸位固定，大鼠右踩關節外側后方穿 刺，向關節腔內注入0.2ml尿酸鋼混懸液，誘導痛風性關節炎模型，正常組關節腔內注射等 體積生理鹽水。于造模當天開始給藥，連續給藥6天。第7天停止給藥，早晨內郵取血，離屯、取 血清，檢測血清中肌酢、尿酸含量。用0.9%氯化鋼注射液0.5ml沖洗，獲得動物患膝的關節 沖洗液，測定炎癥因子含量。
[004引 （1)取血清，檢測血清中肌酢、尿酸含量。
[0049]表1工業大麻火麻素對痛風性關節炎大鼠血清中肌酢、尿酸含量和黃嚷嶺氧化酶 活性的影響（；±s)
[(K)加]
[0化1 ]
[0化2] 注:與模型組相比，*午<0.01。
[0053] (2)取沖洗液，檢測沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量。
[0054]表2工業大麻火麻素對痛風性關節炎大鼠關節沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量的影 響（乂±句
[ο化5]
[0化6] 注:與模型組相比，中<0.05。
[0057] 實驗結果顯示:本發明的工業大麻火麻素可W降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酢、 尿酸水平，防治高尿酸血癥發生。同時調節機體細胞因子，有效抗炎，緩解痛風性關節炎癥 狀。對痛風性關節炎具有防治作用。
【主權項】
1. 一種工業大麻火麻素在制備治療或預防痛風性關節炎的藥物中的應用;所述的工業 大麻火麻素由以下方法制備得到： (1) 取工業大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 將上述粉碎好的工業大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置的萃取釜中，調節萃 取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離釜 出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業大麻火麻素。2. -種工業大麻火麻素在制備降血尿酸藥物中的應用;所述的工業大麻火麻素由以下 方法制備得到： (1) 取工業大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 將上述粉碎好的工業大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置的萃取釜中，調節萃 取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離釜 出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業大麻火麻素。3. -種工業大麻火麻素在制備治療或預防高尿酸血癥藥物中的應用;所述的工業大麻 火麻素由以下方法制備得到： (1) 取工業大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 將上述粉碎好的工業大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置的萃取釜中，調節萃 取溫度40~50°C，萃取時間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離釜 出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業大麻火麻素。4. 根據權利要求1或2或3所述的應用，其特征在于:所述的工業大麻的花、葉、麻糠三者 混合物的優選配比為1:3:2。5. 根據權利要求1或2或3所述的應用，其特征在于:所述的工業大麻的品種優選為〃云 麻1號〃。
【文檔編號】A61K36/60GK105998192SQ201610415034
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月14日
【發明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司