專利名稱：1－(1，2－雙取代哌啶基〕－4－取代哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明可改進汽車平頭型駕駛室的結構(碰撞)安全性。
《商用車駕駛室乘員保護》(ECE R29)對于商用車駕駛室結構安全性能的檢測方面規定了一整套的試驗方法和檢測標準。
正面撞擊試驗的試驗方法簡單來說就是用一個鋼制擺錘懸掛在一支架上，將待試車輛按規定的方法固定，將擺錘拉起到產生試驗要求的撞擊能量所需高度并釋放，在重力作用下自由擺落，撞擊駕駛室前部，模擬駕駛室在遭遇正面撞車時所受沖擊。
表1 ECE R29法規對撞擊能量的規定。
目前，公知的改進駕駛室結構安全性的方法和思路是在乘員區前設置變形吸能區。本發明要解決的技術問題是在乘員區前無變形吸能區(平頭車)的情況下，提高平頭車駕駛室的安全性。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案和思路是將變形吸能區由傳統的乘員艙前面改由乘員艙下面的乘員艙懸置和車架來承擔。包括以下三方面的措施1.堅固的乘員艙，承擔次要的碰撞能量吸收作用。確保乘員的生存空間。
2.增加駕駛室懸置的吸能功能。使其除了減振和連接功能外，還要和車架一起承擔主要的碰撞能量吸收作用。
3.保險杠和車架前端突出駕駛室前表面，保險杠和車架前端之間有吸能結構，以保證駕駛室下面的車架結構在受到正面撞擊時保持相對完整和穩定。
總之，一方面確保駕駛室具有足夠的生存空間，另一方面確保駕駛室懸置和車架吸能結構能吸收足夠的碰撞能量，使約束系統能充分發揮作用，控制乘員的傷害指標，使駕駛室具有良好的乘員保護性能。
權利要求
1.下式化合物 其N-氧化物、藥用加成鹽或立體異構體，其中n 為1；m 為1；p 為1；＝Q為＝O或＝NR3；X 為共價鍵或式-O-、-S-、-NR3-的二價基；R1為Ar1、Ar1C1-6烷基或二(Ar1)C1-6烷基，其中各C1-6烷基任選被羥基、C1-4烷氧基、氧基或式-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的縮酮化氧基取代基取代；R2為Ar2、Ar2C1-6烷基、Het1或Het1C1-6烷基；R3為氫或C1-6烷基；L 為下式的基團 式中 各q各自獨立地為2、3或4；各r為0、1、2、3或4；各Y1各自獨立地為共價鍵、-O-或NR3；Y2為共價鍵、C1-4烷二基或-C1-4烷基NR3-；各-A＝B-獨立地為式-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-的二價基；各R4各自獨立地為氫、C1-6烷基、Ar2或Ar2C1-6烷基；各R8各自獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基或下式的基團-Alk-R11(b-1)或-Alk-Z-R12(b-2)；其中 Alk為C1-6烷二基；Z為式-O-、-S-或-NR3-的二價基；R11為苯基、被1個或2個選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；呋喃基；被1或2個選自C1-6烷基或羥基C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；噻吩基；被1或2個選自鹵素或C1-6烷基的取代基取代的噻吩基；噁唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噁唑基；噻唑基；被1或2個C1-6烷基取代基取代的噻唑基；吡啶基；或被1或2個C1-6烷基取代基取代的吡啶基；R12為C1-6烷基或被羥基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Ar1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、C1-4烷基、鹵素C1-4烷基、氰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基或鹵素C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Ar2為萘基；苯基；被1、2或3個各自獨立地選自羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基和一-或二-(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代的苯基；和Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環雜環；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的雙環雜環；各單環和雙環可任選地在碳原子上被1或2個選自鹵素、C1-4烷基或一-、二-或三(鹵素)甲基的取代基取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中L為(a-4)或(a-5)的基團。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1為Ar1C1-6烷基，R2為被2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基，X為共價鍵和＝Q為＝O。
4.根據權利要求1至3項中任一項的化合物，其中R1為苯甲基；R2為被2個選自甲基或三氟甲基的取代基取代的苯基；X為共價鍵；及＝Q為＝O。
5.根據權利要求4的化合物，其中化合物具有反式構型。
6.根據權利要求4的化合物，其中化合物具有順式構型。
7.根據權利要求1的化合物，其中化合物為1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-[1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)]哌啶。
8.一種組合物，含有藥學上可接受的載體，和作為活性成分的治療有效量的如權利要求1至7中任一項的化合物。
9.權利要求1至7中任一項的化合物在制備藥物中的用途。
10.一種制備如權利要求1的化合物的方法，其特征在于a)于反應惰性溶劑中，于適當還原劑存在下，及任選地在適當絡合物形成劑存在下，將式(III)中間體，其中L和p如權利要求1所定義，與式(II)中間體進行還原N-烷基化作用 其中R1、R2、X、Q、n和m如權利要求1所定義；b)于反應惰性溶劑中和在適當堿存在下，將式(IV)中間體，其中R2、X和Q如權利要求1所定義，W1為選自鹵素和磺酰氧基的離去基，與式(V)中間體反應 其中R1、L、n、m和p如權利要求1所定義；c)在反應惰性溶劑中，于適當還原劑存在下，及任選地在適當絡合物形成劑存在下，將式(VII)哌嗪衍生物，其中p如權利要求1所定義，P1為保護基，與式(II)中間體進行還原N-烷基化而生成式(I-c)化合物； 式中R1、R2、X、Q、n和m如權利要求1所定義；d)于反應惰性溶劑中和在適當堿存在下，將式(VII)哌嗪衍生物，其中p如權利要求1所定義，P1為保護基，與式(VIII)中間體進行還原N-烷基化而生成式(XI)中間體； 其中R1、n和m如權利要求1所定義；然后使其與式(IV)中間體反應而生成式(I-c)化合物； 其中W1為選自鹵素和磺酰氧基的離去基，X、Q和R2如權利要求1所定義；e)使用已知的去保護技術將式(I-c)化合物去保護而生成式(I-b)化合物； f)于反應惰性溶劑中和在適當堿存在下，將式(I-b)化合物與式(VI)中間體反應而生成式(I-a)化合物； 其中L′與權利要求1定義的L相同，但不為氫，W2為選自鹵素和磺酰氧基的離去基團；及，如果需要，則將式(I)化合物根據已知的變換反應互相轉化，進一步地，如果需要，通過用酸處理，將式(I)化合物轉化成具治療活性的無毒酸加成鹽，或通過用堿處理，將式(I)化合物轉化成具治療活性的無毒堿加成鹽，或相反地，用堿處理，將酸加成鹽形式轉化成游離堿，或用酸處理，將堿加成鹽形式轉化成游離酸；及，如果需要，制備其立體異構體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發明涉及式(1)化合物(見式1)，其N－氧化物、藥用加成鹽和立體異構體，作為物質－P拮抗劑；其制法、含有它們的組合物及其作為藥劑的用途。其中n為0、1或2；m為1或2，條件是如果m為2，則n為1；p為1或2；＝Q為＝O或＝NR
文檔編號C07D413/06GK1438220SQ0215742
公開日2003年8月27日 申請日期1996年10月25日 優先權日1995年10月30日
發明者F·E·詹森斯, F·M·索門, D·L·N·G·舒爾勒勞克斯, J·E·勒納爾茨, Y·E·M·范羅斯布羅克 申請人:詹森藥業有限公司