專利名稱：(2s.3r)－n－芐氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇的生產方法
技術領域：
本發明涉及抗艾滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的關鍵中間體-(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的制備方法。
背景技術：
(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇是抗艾滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的關鍵中間體，奈非那韋是一種最有效的人體免疫缺乏(HIV)病毒的蛋白酶抑制劑之一，1997年被美國FDA批準用于臨床中。由于它的結構復雜，原料及中間體的價格昂貴，因此開發新的制備工藝，降低生產成本引起人們廣泛的關注。眾多的專利和文獻報道了各自的制備方法(EP604185A1)報道的合成方法需要進行三次快速層析，然后在-78℃的低溫下用CH2Cl2重結晶純化，收率僅26.2％；WO2002064553A1，EP0774453，WO9845271A1披露的方法或工藝路線長，或大量使用易燃易爆的化學品，因此人們仍在不斷探索新的合成工藝，以滿足醫療領域的需要。
發明內容
本發明需要解決的結束問題是提供一種(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生產方法，以克服現有結束存在的收率低、工藝路線長，或大量使用易燃易爆的化學品的缺陷。
本發明的方法包括如下步驟(1)將三乙胺和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸有機溶劑中，在溫度為-40～-20℃的條件下反應0.5～2小時，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反應1～4小時，即獲得中間體化合物(2)；
所說的有機溶劑包括四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一種或一種以上；有機溶劑中優選的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的重量百分比濃度為5～10％；N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸∶重氮甲烷∶三乙胺∶酸活化劑＝1∶1～2∶1～2∶1～2，摩爾比。
所述的酸活化劑包括氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、氯甲酸酯或PCl3、PCl5、SO2Cl2等中的一種；其反應通式為 (2)將干燥的HCl氣體通入溶解有化合物(2)的有機溶劑中，在-20～-40℃的溫度下反應1～2小時，蒸去溶劑即得化合物(3)；化合物(2)與HCl的摩爾比為1∶1～2；所說的有機溶劑包括四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯；其反應通式為
(3)將還原劑慢慢加入含有化合物(3)有機溶劑，在-20～-40℃的條件下反應0.5～3個小時，然后用無機酸酸化反應產物至pH＝2～5，再采用常規的方法從反應產物中收集本發明的目標產物-(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇；化合物(3)與還原劑的摩爾比為1∶1～2；所述還原劑包括KBH4、NaBH4或LiBH4，所述及的無機酸包括HCl、H2SO4、稀H3PO4等中的一種；所述及的有機溶劑包括四氫呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的一種；其反應通式為 按照本發明優選的技術方案，所有反應均在無水的條件下進行，因此，所采用的溶劑以及參與反應的物料均先進行脫水處理；按照本發明優選的技術方案，步驟(3)在反應結束后，加入與反應溶液等體積的石油醚，靜置8～16小時，然后過濾、洗滌、干燥，即獲得(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的精制品。
本發明的生產方法，工藝簡便，原料易得，適于工業化生產，產品總收率達47％，產品光學純度達98.5％，可用于合成奈非那韋藥物。由于生產過程中不使用有毒的原料和有機溶劑，因此生產過程安全、可靠。
實施例1將8公斤N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶于100升乙酸乙酯中，將其冷全-20℃，保持在該溫度以下，加入4.3升三乙胺和3升氯甲酸乙酯，半小時后，慢慢加入重氮甲烷的乙醚溶液。TLC顯示反應已進行完全后，加入3升稀醋酸破壞多余的重氮甲烷，將反應液自然升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓蒸去溶劑，得到化合物(2)。
實施例2將15公斤化合物(2)溶解于300升干燥的乙酸乙酯中，將其冷卻到-20℃，保持該溫度的情況下，通入氯化氫氣體。TLC顯示，反應完成后，自然升溫至室溫，，減壓蒸去溶劑，即得到化合物(3)的粗品。
實施例3將20公斤化合物(3)的粗品溶解在300升四氫呋喃中，冷卻至-20℃，慢加入8公斤硼氫化鉀，TLC顯示反應已經完成后，用10％濃度的鹽酸調溶液pH到3，然后加入300升石油醚，攪拌5分鐘后，靜止放置8小時，然后將料液過濾，濾餅用石油醚洗滌后烘干，得到光學純度為98.5％的目標產物，三步總收率為47％。
權利要求
1.(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的生產方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將三乙胺和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸有機溶劑中，在溫度為-40～-20℃的條件下反應，再加入重氮甲烷的乙醚溶液反應，獲得中間體化合物(2)；所述的酸活化劑包括氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、氯甲酸酯或PCl3、PCl5、SO2Cl2中的一種；其反應通式為 (2)將HCl氣體通入溶解有化合物(2)的有機溶劑中，在-20～-40℃的溫度下反應，蒸去溶劑即得化合物(3)；其反應通式為 (3)將還原劑加入含有化合物(3)有機溶劑，在-20～-40℃的條件下反應，然后用無機酸酸化反應產物至pH＝2～5，再采用常規的方法從反應產物中收集本發明的目標產物-(2S.3R)-N-芐氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，所述還原劑包括KBH4或NaBH4，反應通式為
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將三乙胺和酸活化劑加入含有N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸有機溶劑中，反應0.5～2小時，再加入重氮甲烷的乙醚溶液反應1～4小時。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)所說的有機溶劑包括四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一種或一種以上。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸∶重氮甲烷∶三乙胺∶酸活化劑＝1∶1～2∶1～2∶1～2，摩爾比。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將HCl氣體通入溶解有化合物(2)的有機溶劑中，反應1～2小時；化合物(2)與HCl的摩爾比為1∶1～2，步驟(2)所說的有機溶劑包括四氫呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一種。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將還原劑加入含有化合物(3)有機溶劑，反應0.5～3個小時。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(3)與還原劑的摩爾比為1∶1～2，所述還原劑包括KBH4、NaBH4或LiBH4，所述及的無機酸包括HCl、H2SO4、稀H3PO4中的一種，所述及的有機溶劑包括四氫呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的一種中的一種。
8.根據權利要求1～7任一項所述的方法，其特征在于，所有反應均在無水的條件下進行。
9.根據權利要求1～7任一項所述的方法，其特征在于，步驟(3)在反應結束后，加入與反應產物等體積的石油醚，靜置8～16小時，然后過濾、洗滌、干燥。
10.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(3)在反應結束后，加入與反應產物等體積的石油醚，靜置8～16小時，然后過濾、洗滌、干燥。
全文摘要
本發明公開了抗艾滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的關鍵中間體(2S.3R)－N－芐氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇的一種生產方法。本發明的生產方法，工藝簡便，原料易得，適于工業化生產，產品總收率達47％，產品光學純度達98.5％，可用于合成奈非那韋藥物。由于生產過程中不使用有毒的原料和有機溶劑，因此生產過程安全、可靠。
文檔編號C07C319/20GK1626512SQ200310109278
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優先權日2003年12月11日
發明者張關永, 鄭戈 申請人:上海安基生物科技股份有限公司