專利名稱：新魚腥草素鈉的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種新魚腥草素鈉的合成方法，屬于制藥領域。
背景技術：
新魚腥草素鈉(Sodium Houttuyfonate)為癸酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，現已收載國家藥品標準(WS-10001-(HD-0484)-2002)，為抗菌消炎藥。
日前合成方法所得到新魚腥草素鈉純度不高，本發明方法所制備的原料，純度可達到90％以上。
發明內容
本發明的一個目的在于公開一種新的新魚腥草素鈉的合成方法。
本發明的技術方案為一種新的合成新魚腥草素鈉的方法包括以下步驟(1)取椰子油經皂化和酸化后，在100～300℃，壓力80～150mmHg條件下，減壓分餾，制得十二酸；(2)鈣鹽的制備將十二酸和冰乙酸混合均勻，倒入石灰糊中，制得鈣鹽；(3)混酮制備將所制得的鈣鹽，裝入裂解罐中，直火加熱裂解制得混酮；(4)十三酮-2制備取混酮，溫度在100～300℃、壓力在80～150mmHg減壓蒸餾，收集此范圍內的餾分，即得十三酮-2；(5)十二酰乙醛鈉鹽制備取十三酮-2、甲酸乙酯、無水苯混合，再取金屬鈉，切碎后，分次投入混合液中，并充分振搖，使反應液保持0～50℃在室溫放置過液，即得十二酰乙醛鈉鹽；(6)十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成取上述反應物用水提取3-6次，合并水提液，另取NaHSO3溶于水中，與冰乙酸混合，加入上述水提液，立即生成大量白色沉淀，放置過夜，過濾，放置過夜，沉淀用40-60％乙醇置水浴中加熱煮沸后，過濾，濾液再在水浴中加熱煮沸后放置過夜進行重結晶后，抽濾至干，用乙醚分次洗滌，然后用水洗，再用乙醚洗至潔白后，50～120℃烘干，即得新魚腥草素鈉。
上述本發明合成方法中步驟(1)取椰子油3500重量份，置一搪瓷容器中，分別加入氫氧化鈉500～1000重量份和硫酸100～500重量份進行皂化和酸化；步驟(2)取經過篩石灰1800重量份加水100～5000體積份攪成糊狀，另將十二酸100～1000重量份用瓷桶加熱使完全溶解后，和冰乙酸100～5000重量份混合均勻，倒入石灰糊中，不斷攪拌，即成鈣鹽，放置過夜；步驟(3)鈣鹽裝入裂解罐中直火加熱裂解5～20小時；步驟(4)混酮分餾前，在容器中加入玻璃珠；步驟(5)取十三酮-2 100-500重量份、甲酸乙酯100～1000重量份、無水苯100～3000體積份混合，再取100～150重量份金屬鈉，切碎后，分次投入混合液中；步驟(6)取上述反應物用水提取4次2000體積份×2，1000體積份×2，合并4次水提液，另取100～1000重量份NaHSO3溶于1000～2000體積份水中，與100～500體積份冰乙酸混合，加入上述水提液，立即生成大量白色沉淀，攪拌均勻，放置過液，過濾，濾干后，放置過液，沉淀倒入瓷桶中，用50％乙醇5000～10000體積份置水浴中加熱煮沸后，過濾，濾液再在水浴中加熱煮沸后放置過夜進行重結晶后，抽濾至干，用乙醚約100～3000體積份分次洗滌，然后用水洗，再用乙醚洗至潔白后，抽干，50～120℃烘干，即為原料；所述重量份/體積份與g/ml相對應。
制得的新魚腥草素鈉化學結構為 C14H27NaO5S 330.41
制得的新魚腥草素鈉為白色鱗片狀結晶，具魚腥臭，熔點162-166℃(分解)，經元素分析，符合C14H17O5Sna的碳、氫比值；紫外光譜最大吸收峰為283±1；紅外光譜本品0.7毫克/150毫克溴化鉀測得紅外吸收峰為VKBrmax(厘米-1)620，1042，1220，1720，2850，2904等；質譜分子離子峰M+＝226。
本發明合成方法制得的新魚腥草素鈉的質量控制方法可以通過以下鑒別和/或檢查和/或含量測定的方法實驗，該質量控制方法也可以應用于以新魚腥草素鈉為主藥的各種制劑。
鑒別(1)取新魚腥草素鈉原料0.1g，加乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2滴，即顯紅色。
(2)取新魚腥草素鈉原料50mg，加氫氧化鈉試液1ml溶解后，加稀鹽酸約1ml，滴加碘試液數滴，顯示的黃色即消失。
(3)取新魚腥草素鈉原料50mg，加氫氧化鈉試液1ml，加二硝基苯肼試液1ml，即生成橙紅色沉淀。
檢查游離亞硫酸鹽，取本品細粉0.1g，置具塞錐形瓶中，加4℃以下的水10ml，密塞，置冰水浴中振搖2～3分鐘后，加入淀粉指示液2滴，立即用碘滴定液(0.02mol/L)滴定至顯淡藍色，消耗碘滴定液(0.02mol/L)不得超過0.3ml。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗，用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑甲醇-水-四丁基氫氧化銨(60-80∶20-35∶0.2-0.4)為流動相；檢測波長為280-290nm，柱溫為40-50℃，理論板數按新魚腥草素峰計算應不低于2500。測定法取本品約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml。置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取勝20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取新魚腥草素對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算。
可將合成的新魚腥草素鈉，加入藥學上可接受的輔料，經常規工藝制成片劑、膠囊劑、注射劑等臨床可接受的劑型；其中所說的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無菌粉針”、“魚腥草素鈉葡萄糖注射液或輸液”。”
本發明新魚腥草素鈉的合成方法，合成工藝先進，制備的新魚腥草素鈉純度可達97％以上。
以下實驗例進步說明本發明。
實驗例1新魚腥草素鈉制劑質量標準研究1、儀器與試藥。
Waters高效液相色譜儀；樣品(0006003)及標準品均由廣東永康藥業有限公司提供；其余試劑均為分析純。
2、方法與結果。
2.1測定方法的選擇 本品可采用沉淀滴定法、高效液相法來測定，其中高效液相法的準確高、分離度好，為提高本品的質量標準，采用高效液相法。但因新魚腥草素鈉極性較大，采用反相高效液相法時，在固定相中不保留，故采用離子對法，效果理想。
2.2測定條件的選擇2.2.1離子對反相色譜的選擇 本品是一種長鏈的有機磺酰鹽。其極性大，易溶于水、甲醇等極性大的溶劑，在反相色譜中的保留時間很短，為了降低本品的極性，故用四丁基氫氧化銨做反離子試劑，效果理想。
2.2.2測定波長選擇 取對照品溶液配置適當濃度，加入反離子對后，用紫外光光度計做光譜掃描，其最大吸收波長為283nm，接合本儀器的性能，測定波長選在286nm。
2.2.3固定相的選擇 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，四丁基氫氧化銨為的離子試劑，經試驗峰嚴重拖尾，改用十六烷基三甲基溴化銨為反離子試劑，峰過寬且嚴重拖尾，難以定量。常用的反離子試劑與十八烷基硅烷鍵合硅膠固定相無法得到理想的峰，因此換固定相為辛烷基硅烷鍵合硅膠，反離子試劑為四丁基氫氧化銨，經試驗峰型良好，理論板數較高，起到良好的分離和定量效果。
2.2.4流動相的選擇 經過多次試驗，流動相確定為甲醇-水-四丁基氫氧化銨(70∶30∶0.3)，甲醇含量太高，出峰時間太短，理論板數較低；甲醇含量太低，出峰時間過長，峰型明顯變寬。甲醇-水-四丁基氫氧化銨(70∶30∶0.3)的混合液PH6.2左右。PH值對樣品離子和反離子試劑方間的新和力影響明顯，PH值過低新和力變小，PH值過高色譜術損害較大，因此此試驗中的PH值應為6.2左右。
2.2.5檢測溫度的選擇 在此試驗中溫度的影響也十分明顯，溫度太低峰型變寬，難以定量，溫度過高對色譜術損害較大，經過多次試驗檢測溫度選擇在45℃。
2.2.6溶劑的選擇 本品為新魚腥草素鈉原料藥，成分單一，故可用流動相溶解后起直接測定。
2.3方法學試驗2.3.1線性及線性范圍 分別配制濃度為60ug、48ug、36ug、24ug、18ug、6ug的標準品溶液，各精密吸取6uL進樣。
吸取3uL進樣。
2.3.2精密度試驗精密稱取標準品0.0036g于100mL的容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，微熱使其溶解，搖勻，備用。精密吸取以上標準品溶液6uL，重復進樣6次，測定峰面積值，計算得到RSD＝0.32％。
A標準510.46 513.37 512.37 512.19 509.16 513.192.3.3重復性試驗 精密稱取樣品0.0033g于100mL的容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，微熱使其溶解，搖勻，備用。精密吸取以上標準品溶液6uL，重復進樣6次，測定峰面積值，計算得到RSD＝0.99％。
A標準471.94 468.02 474.52 470.73 473.93 461.982.3.4穩定性實驗對照品放置過夜，兩天測定的結果無差異，表明對照品具日間穩定性。
2.4樣品的測定精密稱取樣品0.0033g于100mL的容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，微熱使其溶解，搖勻，備用。精密吸取以上標準品溶液6uL，重復進樣2次，測定峰面積值，計算樣品的含量如下
2.5合格范圍的確定 按干燥品計算，含新魚腥草素鈉至少不得少于97.0％。
結論用HPLC法測定新魚腥草素鈉至少的含量，較之于用碘量法測定其含量，具有方法簡便、快速、準確度高的優點，可排除其它合成物或分解產物的干擾，有利于提高其制劑的質量。
實施例1新魚腥草素鈉的合成(1)取椰子油3500g，置一搪瓷容器中，分別加入氫氧化鈉750g和硫酸250g，經皂化和酸化后；置減壓分餾裝置內，在150℃，壓力120mmHg條件下，減壓分餾，制得十二酸；(2)鈣鹽的制備取經過篩石灰1800g加水2500ml攪成糊狀，另將十二酸500g用1萬ml瓷桶加熱使完全溶解后，和冰乙酸2500g混合均勻，倒入石灰糊中，不斷攪拌，即成鈣鹽，放置過夜(制鈣鹽)；(3)混酮制備將所制得的鈣鹽，裝入裂解罐中，直火加熱裂解10小時，制得混酮約750ml；(4)十三酮-2制備(分餾)取混酮1000ml，倒入圓底燒瓶中，加入2～3粒玻璃珠，以防瀑沸，連接分餾裝置，然后進行加熱(溫度控制在150℃、壓力控制在120mmHg)減壓蒸餾，收集此范圍內的餾分，稱定重量，即得十三酮-2；(5)十二酰乙醛鈉鹽制備取十三酮-2 200g、甲酸乙酯750g、無水苯1000ml，在5000ml三角燒瓶中混合，再取125g金屬鈉，切碎后，分次投入混合液中，并充分振搖，三角燒瓶外用冰水冷卻，使反應液保持25℃在室溫放置過液，即得十二酰乙醛鈉鹽；(6)十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成取上述反應物用水提取4次2000ml×2，1000ml×2，合并4次水提液，另取750gNaHSO3溶于1500ml水中，與250ml冰乙酸混合，加入上述水提液，立即生成大量白色沉淀，攪拌均勻，放置過液，過濾，濾干后，放置過液，沉淀倒入瓷桶中，用50％乙醇8000ml置水浴中加熱煮沸后，過濾，濾液再在水浴中加熱煮沸后放置過夜進行重結晶后，抽濾至干，用乙醚約1500ml分次洗滌，然后用水洗，再用乙醚洗至潔白后，抽干，80℃烘干，即為原料；實施例2新魚腥草素鈉注射液取新魚腥草素鈉1500mg，吐溫-80 25g，用注射用水或等滲溶液溶解，并調節pH5.0~6.2，經過濾后加入注射用水或等滲溶液至1000毫升，再經過精濾后灌封，滅菌。
權利要求
1.一種合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)取椰子油經皂化和酸化后，在100～300℃，壓力80～150mmHg條件下，減壓分餾，制得十二酸；(2)鈣鹽的制備將十二酸和冰乙酸混合均勻，倒入石灰糊中，制得鈣鹽；(3)混酮制備將所制得的鈣鹽，裝入裂解罐中，直火加熱裂解制得混酮；(4)十三酮-2制備取混酮，溫度在100～300℃、壓力在80～150mmHg減壓蒸餾，收集此范圍內的餾分，即得十三酮-2；(5)十二酰乙醛鈉鹽制備取十三酮-2、甲酸乙酯、無水苯混合，再取金屬鈉，切碎后，分次投入混合液中，并充分振搖，使反應液保持0～50℃在室溫放置過液，即得十二酰乙醛鈉鹽；(6)十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成取上述反應物用水提取3-6次，合并水提液，另取NaHSO3溶于水中，與冰乙酸混合，加入上述水提液，立即生成大量白色沉淀，放置過夜，過濾，放置過夜，沉淀用40-60％乙醇置水浴中加熱煮沸后，過濾，濾液再在水浴中加熱煮沸后放置過夜進行重結晶后，抽濾至干，用乙醚分次洗滌，然后用水洗，再用乙醚洗至潔白后，50～120℃烘干，即得新魚腥草素鈉。
2.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(1)中取椰子油3500重量份，置一搪瓷容器中，分別加入氫氧化鈉500～1000重量份和硫酸100～500重量份進行皂化和酸化。
3.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(2)中取經過篩石灰1800重量份加水100～5000體積份攪成糊狀，另將十二酸100～1000重量份用瓷桶加熱使完全溶解后，和冰乙酸100～5000重量份混合均勻，倒入石灰糊中，不斷攪拌，即成鈣鹽，放置過夜。
4.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(3)中鈣鹽裝入裂解罐中直火加熱裂解5～20小時。
5.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(4)中混酮分餾前，在容器中加入玻璃珠。
6.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(5)中取十三酮-2 100-500重量份、甲酸乙酯100～1000重量份、無水苯100～3000體積份混合，再取100～150重量份金屬鈉，切碎后，分次投入混合液中。
7.如權利要求1所述的合成新魚腥草素鈉的方法，其特征在于該方法步驟(6)中取上述反應物用水提取4次2000體積份×2，1000體積份×2，合并4次水提液，另取100～1000重量份NaHSO3溶于1000～2000體積份水中，與100～500體積份冰乙酸混合，加入上述水提液，立即生成大量白色沉淀，攪拌均勻，放置過液，過濾，濾干后，放置過液，沉淀倒入瓷桶中，用50％乙醇5000～10000體積份置水浴中加熱煮沸后，過濾，濾液再在水浴中加熱煮沸后放置過夜進行重結晶后，抽濾至干，用乙醚約100～3000體積份分次洗滌，然后用水洗，再用乙醚洗至潔白后，抽干，50～120℃烘干，即得新魚腥草素鈉。
8.一種主要含有新魚腥草素鈉制劑的質量控制方法，其特征在于該方法中的含量測定方法為照高效液相色譜法，色譜條件與系統適用性試驗用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑60-80∶20-35∶0.2-0.4甲醇-水-四丁基氫氧化銨為流動相；檢測波長為280-290nm，柱溫為40-50℃，理論板數按新魚腥草素峰計算應不低于2500。
9.如權利要求8所述的一種主要含有新魚腥草素鈉制劑的質量控制方法，其特征在于所述主要含有新魚腥草素鈉制劑包括片劑、膠囊劑、注射液、凍干粉針、無菌粉針。
全文摘要
本發明公開一種新魚腥草素鈉的新的合成方法，該方法包括制備十二酸、鈣鹽的制備、混酮制備、十三酮－2制備、十二酰乙醛鈉鹽制備、十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成等步驟。本發明合成方法工藝先進，新魚腥草素鈉純度高。
文檔編號C07C49/00GK1657517SQ20041003939
公開日2005年8月24日 申請日期2004年2月17日 優先權日2004年2月17日
發明者李湛明 申請人:李湛明, 關澤明