專利名稱：無毒離子液體、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學材料及制造領域中新離子液體的合成及作為一種新的溶劑、助溶劑或表面活性劑在醫藥、農藥中的應用。
背景技術：
離子液體(Ionic Liquids)是指由有機的烷基咪唑，季胺鹽，烷基吡啶等正離子與不同的負離子如，氯離子，BF4-，PF6-，CF3CO2-，N(CN)-2等組成的低熔點有機熔鹽，它們有許多在室溫甚至低溫下是液體，因此又稱之為室溫離子液體。它們具有沒有蒸汽壓，熱穩定好，(最高可達300-400℃)，良好的導電性；對有機化合物，無機化合物，金屬有機化合物，氣體如H2，CO，O2有廣泛的溶解性；可也和有機溶劑，水混溶，或不溶形成雙相或多相反應體系；最引人注意的是其極性，親水、親酯性可以通過烷基碳鏈的長短和選擇不同的負離子可以進行調節，因此又被稱為可設計的溶劑。離子液體作為新的綠色溶劑在有機合成、新材料，電化學等研究領域中已經得到廣泛應用，其主要應用有1、取代易揮發的有機溶劑，減少環境污染；2、固載催化劑，減少催化劑的消耗；3、提高化學反應的活性和選擇性；4、用作電池等電化學材料等。上述離子液體如1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽，在水中會產生水解生成易揮發有毒的HF和POF3，(R.P.Swalowski，J.D.Holbery，andR.D.Rogers，Green Chem.，2003，5，361.)1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽其急性毒性LD50＝1.4g/kg(雌性大鼠)，LD50＝1.37g/kg(雄性大鼠)(J.Pernak，et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.2001，40，2379.)，因此這些常用的離子液體都是具有一定毒性的，不能用于藥品或作為食品添加劑來使用。至目前，還沒有有關離子液體作為一種新的溶劑、助溶劑或表面活性劑用于制備醫藥或農藥新劑型或作為食品添加劑的報道。在制藥工業中有許多藥物難溶于水，很難被人體吸收和利用。因此解決難溶藥物在水中的溶解性，提高藥物的生物利用度仍然是制藥工業中的難點和熱點問題。現在常采取的方法是將藥物溶于油相中，然后加入表面活性劑制成乳液或微乳液來提高藥物的生物利用度。但是需要加入大量的油相，同時，還需加入表面活性劑。這些添加劑有些對人體有副作用。同時由于表面活性劑，助溶劑種類十分有限，制備工藝復雜，成本較高。并且不能解決所有難溶藥物在水中溶解性的問題。
發明內容
本發明的目的是提供一種無毒離子液體，其作為新的溶劑、助溶劑或表面活性劑用于制備藥物新劑型，可以提高難溶藥物在水中的溶解度，使難溶藥物本發明的構思是這樣的。由于離子液體是可設計的溶劑，因此通過選擇不同的陰陽離子可以對難溶藥物有很好的溶解性。同時作為醫藥用的助劑使用需要無毒。將其作為新的溶劑、助溶劑或表面活性劑用于制備醫藥、或農藥新劑型，可以很好的提高很多難溶藥物在水中的溶解度，使難溶藥物可以在水中溶解，從而可以更好的提高藥物的生物利用度。具體地，本發明的無毒離子液體是由陽離子和陰離子兩部份組成，其設計思想是選擇目前已經是無毒或用于藥品或食品添加劑的原料來合成離子液體，陽離子由季胺鹽類陽離子構成，陰離子由羧酸及其衍生物構成，結構式表示如下 式中羧酸類陰離子R＝C1-C17的烷基或其含有羥基、羧基衍生物如乙酸，乳酸，丙酸，丁酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，月桂酸，油酸，棕櫚酸，硬脂酸等。這些有機羧酸許多已經用于食品或藥品添加劑并長期使用證明是無毒的。
其中，季胺鹽類陽離子中R1、R2、R3、R4可以是H，相同或不同的C1-C8的烷基、或其含有羥基、羧基衍生物。如H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3CH3等。季胺鹽類如氯化膽堿是公認無毒的食品或藥品添加劑。
上述無毒離子液體可以通過以下兩種制備方法來獲得制備方法一通過季胺堿與有機羧酸直接反應生成相應的離子液體和水，然后將水通過高真空減壓蒸餾來制備。烷基咪唑堿通過堿性樹脂交換來制備。反應式如下 制備方法二在有機溶劑中通過對應鹽進行離子交換，生成離子液體和無機鹽。無機鹽通過過濾除去，蒸發出有機溶劑來制備離子液體，反應式如下 上述無毒離子液體的安全性是通過對小白鼠口服給藥，測定其急性毒性LD50來進行評價的，具體結果見實施例附表1。
上述無毒離子液體可以很好的溶解許多在水中難溶的藥物，同時可將難溶藥物溶于水中形成透明或半透明的溶液、微乳液或亞微乳液。其粒徑為50-300nm。從而可以提高難溶藥物的生物利用度。具體實施操作如下取離子液體一種或幾種的混和液，其比例為所加藥物0.1-100倍。也可添加一些促溶劑如乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇等，或表面活性劑如陰離子性表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，磺酸鈉，膽汁酸等，兩性表面活性劑卵磷脂，非離子型表面活性劑如司盤類，吐溫類以及蔗糖脂肪酸酯來混和使用。其加入量為所加藥物的0.1-100倍。
將難溶藥物溶于上述溶液中，難溶藥物包括，西藥類如紫杉醇類，喜樹堿及其衍生物，兩性霉素B，雷帕霉素，環抱菌素A，中藥類黃芩素，中藥混和物及揮發油類如畢澄茄揮發油等以及所有難溶于水的藥物。用量根據制劑類型而定。
然后邊攪拌邊加入蒸餾水，或加入含藥物的離子液體溶液后通過超生波或均乳機均乳，水用量為藥物的1-5000倍。可以形成形成透明或半透明的溶液、微乳液或亞微乳液。其粒徑為50-300nm。
所制備難溶藥物的水溶液可用做口服液，注射液，大輸液，噴霧劑，滴眼液等不同的給藥方式。具體操作見實施例。
本發明取得的技術效果是(1)本發明與背景技術中提到的離子液體相比具有其一般離子液體的物理化學性質如液相范圍廣，熱穩定好，對有機，無機化合物有很好的溶解性，且無毒；(2)本發明的無毒離子液體可作為溶劑，助溶劑，或表面活性劑用于醫藥領域中增加難溶于水的藥物的溶解性。
(3)本發明的無毒離子液體用作溶劑，助溶劑，或表面活性劑用于醫藥領域中，增加難溶于水藥物的溶解性時，具有很好的增溶和助溶作用。與其它表面活性劑或增溶劑相比，效果更好，制備工藝簡單，成本低。易于實現工業化。
具體實施例方式
下列實施例進一步揭示了本發明的技術方案。實施例僅僅說明了本發明的構想，并不限制本發明。根據本發明的思想和范圍可以進行許多改動。
實施例1L-乳酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向32ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，滴加9.6ml90％L-乳酸溶液。攪拌0.5小時后，經純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得22.0g.無色L-乳酸膽堿離子液體。
實施例2DL-乳酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向32ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，滴加11.0ml80％DL-乳酸溶液。攪拌0.5小時后，經純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得22.3g.無色DL-乳酸膽堿離子液體。
實施例3異丁酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向20ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，滴加6.14g異丁酸。攪拌0.5小時后，經純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得15.4g無色異丁酸膽堿離子液體。
實施例4正己酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向18.6氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，滴加9.04g正己酸。攪拌0.5小時后，經純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得18.4g.無色正己酸膽堿離子液體。
實施例5月桂酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向10ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，加入6.95g月桂酸固體。攪拌溶解后，經純化，45℃高真空減壓蒸干溶劑得12.1g.無色月桂酸膽堿離子液體。冷卻后變成蠟狀固體。
實施例6硬脂酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向10ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，加入9.9g硬酯酸固體。攪拌溶解后，經純化，45℃高真空減壓蒸干溶劑得13.2g。無色蠟狀固體硬酯酸膽堿離子液體。
實施例7棕櫚酸膽堿離子液體的制備按離子液體的合成方法一合成向10ml氫氧化膽堿45％的甲醇溶液中，加入8.9g棕櫚酸固體。攪拌溶解后，經純化，45℃高真空減壓蒸干溶劑得12.3g.無色蠟狀固體棕櫚酸膽堿離子液體。
實施例8硬脂酸膽堿離子液體的制備方法2按離子液體的合成方法二合成向14.00g氯化膽堿中，加入100ml的丙酮和22.2g硬酯酸鈉固體。攪拌24小時后，經過濾除去氯化鈉，純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得29.5g。無色蠟狀固體硬酯酸膽堿離子液體。
實施例9醋酸膽堿離子液體的制備方法按離子液體的合成方法二合成向14.00g氯化膽堿中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸鈉固體。攪拌24小時后，經過濾除去氯化鈉，純化后，45℃高真空減壓蒸干溶劑得16.0g.無色醋酸膽堿離子液體。
上述離子液體經小白鼠口服測定其急性毒性LD50結果列于表1附表1.離子液體的急性毒性LD50測定結果
以下實施例用來說明上述無毒離子液體在制備藥物新劑型中的應用。
實施例10環孢菌素A的水溶液組合配方1組分重量(mg)環孢菌素A 61.6L-乳酸膽堿 780硬脂酸膽堿 200水 2000該組分為溶液，用水稀釋至100ml，可形成微乳液，粒徑為249.9納米。
實施例11
環孢菌素A的水溶液組合配方2(配方中也可加入其它表面活性劑制備)組分重量(mg)環孢菌素A 71.8L-乳酸膽堿 600十二烷基磺酸鈉 200水 2000該組分為溶液，用水稀釋至100ml，可形成微乳液，粒徑為260納米。
實施例12兩性霉素B的水溶液組合配方1組分重量(mg)兩性霉素B 100DL-乳酸膽堿 1000棕櫚酸膽堿 200水 1000該組分為溶液，用水稀釋至100ml，可形成微乳液，粒徑為193.4納米。
實施例13兩性霉素B的水溶液組合配方2(配方中也可以加入其它助溶劑)組分 重量(mg)兩性霉素B47異丁酸膽堿 500PEG400 200水 500該組分為溶液，用水稀釋至50ml，可形成微乳液，粒徑為230納米。
實施例14黃芩素的水溶液組合配方2(配方中也可以加入其它助溶劑)組分重量(mg)黃芩素 200醋酸膽堿500蔗糖脂肪酸酯20
水500該組分為溶液，用水稀釋至50ml，可形成微乳液，粒徑為270納米。
權利要求
1.一種由陽離子和陰離子組成的無毒離子液體，其特征在于陽離子由短碳鏈的季胺鹽類構成，陰離子由羧酸根及其衍生物構成，其結構式表示為 式中，陰離子R＝C1-C17的烷基或其含有羥基或羧基衍生物；R1，R2，R3，R4是H、相同或不同的C1-C8的烷基、或其含有羥基、羧基衍生物。
2.按權利要求1所述的無毒離子液體，其特征在于陰離子羧酸根及其衍生物為乙酸，乳酸，丙酸，丁酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，月桂酸，油酸，棕櫚酸，硬脂酸的酸根。
3.按權利要求1所述的無毒離子液體，其特征在于陽離子上的R1，R2，R3，R4包括-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3CH3。
4.如權利要求1或2或3所述無毒離子液體的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)季胺堿與有機羧酸直接反應生成相應的離子液體和水；(2)將水通過高真空減壓蒸餾即得離子液體。
5.如權利要求1或2或3所述無毒離子液體的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在有機溶劑中通過對應鹽進行離子交換，生成離子液體和無機鹽；(2)無機鹽通過過濾除去，蒸發出有機溶劑制得離子液體。
6.如權利要求1或2或3所述無毒離子液體作為藥物溶劑、助溶劑或表面活性劑的應用方法，其特征在于取離子液體一種或幾種的混和液，其比例為所加藥物0.1-100倍，將難溶藥物溶于上述溶液中，制成的離子液體藥物的溶液直接加入大量的水，水用量為藥物的1-5000倍，形成透明或半透明的溶液、微乳液或亞微乳液，其粒徑為50-300nm。
7.按權利要求6所述的無毒離子液體作為藥物溶劑、助溶劑或表面活性劑的應用方法，其特征在于難溶藥物包括西藥類如紫杉醇類，喜樹堿及其衍生物，兩性霉素B，雷帕霉素，環孢菌素A，β-胡蘿卜素，中藥類黃芩素，中藥混和物及揮發油類如畢澄茄揮發油，以及所有難溶于水的藥物。
8.按權利要求6或7所述的無毒離子液體作為藥物溶劑、助溶劑或表面活性劑的應用方法，其特征在于添加促溶劑包括乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇；或添加表面活性劑包括陰離子性表面活性劑十二烷基硫酸鈉、磺酸鈉、膽汁酸、兩性表面活性劑卵磷脂或非離子型表面活性劑司盤類、吐溫類以及蔗糖脂肪酸酯混和使用；促溶劑或表面活性劑加入量為所加藥物的0.1-100倍。
全文摘要
一種無毒離子液體，結構如下式表示。其中，陽離子為季胺鹽類陽離子，式中的R
文檔編號C07C229/00GK1854120SQ20061007129
公開日2006年11月1日 申請日期2004年12月6日 優先權日2004年12月6日
發明者劉慶彬, 張占輝, 張福軍 申請人:河北師范大學