專利名稱：兩種新型帕潘立酮藥物共晶及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及兩種新型帕潘立酮共晶及其制備方法。
背景技術：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖-鑰匙”模型， 即是現代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用， 所以人們常常將物質聚集態這一結構層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J. M. Lehn 教授基于傳統的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以， 超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協同的結果，是多種作用力的綜合表現；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調控，具有特定物化性質的新晶體。運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產權和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結構數據庫(CSD)是關于分子設計和材料設計的物質結構微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態表征在制藥業具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發，可能會在臨床后期產生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產生巨大的經濟損失。對于仿制藥公司來說，如何研發出藥物的新晶型從而能夠打破原創藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態表征在歐美制藥界已經是比較成熟并深受重視的領域，但在國內制藥界尚屬起步階段。
發明內容
本發明的目的在于提供帕潘立酮藥物共晶新型結構材料的制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。本發明所選用原料藥帕潘立酮作為藥物活性成分(API)，選用的前驅體為對羥基苯甲酸，從而得到兩種新型結構的藥物共晶。其晶體結構簡單概括如下1、新晶型-I(CC-I)是由帕潘立酮結構中哌啶環中的N作為氫鍵給體，對羥基苯甲酸中羧基上的氫作為氫鍵受體，兩者通過形成氫鍵構成帕潘立酮共晶CC-I的基本結構單元；2、新晶型-2(CC-2)除了 CC-I中形成的氫鍵外，另外帕潘立酮結構中嘧啶-4-酮上的雙鍵氧作為氫鍵給體，對羥基苯甲酸結構中羥基上的氫作為氫鍵受體而再次形成氫鍵。本發明所選的溶劑為二氯甲烷、乙醇和乙醚，采用方法為溶劑室溫揮發法，由于所選用的有機溶劑的沸點較低，故在溶劑揮發的過程中即有晶體結晶出來。發明中用到的藥物活性成分(API)為帕潘立酮，化學名稱為6，7，8，9-四氫-3- (2- (4- (6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[2，l_a]嘧啶-4-酮，分子式為C23H27FN4O3,其結構式如a所示。發明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為對羥基苯甲酸，化學名稱為4-羥基苯甲酸，分子式為C7H6O2，其
結構式如b所示。其廣泛用于食品、化妝品、醫藥的防腐、防霉劑和殺菌劑等方面。
權利要求
1.一種帕潘立酮藥物共晶CC-1，其特征在于一個帕潘立酮分子和一個對羥基苯甲酸分子通過氫鍵結合在一起構成帕潘立酮藥物共晶CC-I的基本結構單元，其中帕潘立酮中哌啶環中的N原子作為氫鍵給予體與對羥基苯甲酸中羧基上的H原子作為氫鍵受體而形成氫鍵；帕潘立酮藥物共晶CC-I的空間群為三斜晶系，其晶胞參數軸長a = 10. 9347 11. 4337, b = 12. 6382 13. 1382, c = 12. 7232 13. 2332，軸角 α = 61. 42 61. 92，β =66. 901 67. 401, y = 68. 104 68. 604 ；其 XRD 譜特征峰值出現在 9. 18° 9. 68°， 18.30° 18. 80° , 16. 44° 16. 94°，22. 46° 22. 96° ,22. 62° 23. 12° ；帕潘立酮共晶CC-I熱重曲線在180°C 230°C開始失重20 25%，到230°C 650°C失重60 75%，然后在500°C 650°C完全分解。
2.權利要求1所述的一種帕潘立酮藥物共晶CC-I的制備方法，其步驟如下(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和對羥基苯甲酸，再放入二氯甲烷、乙醇和乙醚組成的混合溶劑，其中帕潘立酮和對羥基苯甲酸的質量比為1 1 1 1.5，混合溶劑中二氯甲烷、乙醇和乙醚的體積比為1 2.0 1 1.5 1 3.0，體系中溶質和溶液的比例為 10 20mg/ml ；(2)將透明玻璃瓶用錫箔紙蓋好，攪拌2.5 證；(3)取出磁力攪拌子，再將透明玻璃瓶用錫箔紙蓋好，并于室溫環境下放置30 50小時后有晶體生成，即得到帕潘立酮藥物共晶CC-I。
3.一種帕潘立酮藥物共晶CC-2，其特征在于兩個帕潘立酮分子和一個對羥基苯甲酸分子分別通過氫鍵結合在一起構成帕潘立酮藥物共晶CC-2的基本結構單元，其中帕潘立酮中哌啶環中的N原子作為氫鍵給予體與對羥基苯甲酸中羧基上的H原子作為氫鍵受體而形成氫鍵；另外，帕潘立酮中嘧啶-4-酮上的雙鍵氧作為氫鍵給體與對羥基苯甲酸結構中羥基上的氫作為氫鍵受體而再次形成氫鍵；帕潘立酮藥物共晶CC-2的空間群為三斜晶系，其晶胞參數軸長 a = 10. 9345 11. 4345, b = 19. 5611 20. 0611，c = 22. 1967 22. 6967，軸角 α = 115. 352 115. 852，β = 101. 521 102. 021，y = 93. 601 94. 101 ； 其 XRD 譜特征峰值出現在 8. 14° 8. 64°，10. 70 ° 11. 20°，14. 30 ° 14. 80 °， 16.10° 16. 60°，20. 70° 21. 20°，22. 54° 23. 04°，26. 18° 26. 68° ；帕潘立酮共晶CC-2熱重曲線在215 450°C開始失重100%，然后在450°C完全分解。
4.權利要求3所述的一種帕潘立酮藥物共晶CC-2的制備方法，其步驟如下(1)在透明玻璃瓶中，放入帕潘立酮和對羥基苯甲酸，再放入二氯甲烷和乙醇組成的混合溶劑，其中帕潘立酮和對羥基苯甲酸的質量比為1 1 2 1，混合溶劑中二氯甲烷和乙醇的體積比為1 1 2. 5 1，體系中溶質和溶液的比例為15 23mg/ml，然后在透明玻璃瓶中放入磁力攪拌子；(2)將透明玻璃瓶用錫箔紙蓋好，攪拌2.5 證；(3)取出磁力攪拌子，再將透明玻璃瓶用錫箔紙蓋好，并于室溫環境下放置150 180 小時后有晶體生成，即得到帕潘立酮藥物共晶CC-2。
全文摘要
本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及兩種新型帕潘立酮共晶及其制備方法。其中，一個帕潘立酮分子和一個對羥基苯甲酸分子通過氫鍵結合在一起構成帕潘立酮藥物共晶CC-1的基本結構單元；兩個帕潘立酮分子和一個對羥基苯甲酸分子分別通過氫鍵結合在一起構成帕潘立酮藥物共晶CC-2的基本結構單元。本發明的帕潘立酮藥物共晶CC-1和帕潘立酮藥物共晶CC-2的制備方法是溶劑室溫揮發法。本發明制備的藥物共晶在繼承了傳統原料藥在治療精神分裂癥特性外，在其溶解性、穩定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號C07C51/347GK102153552SQ20111004830
公開日2011年8月17日 申請日期2011年3月1日 優先權日2011年3月1日
發明者張婷, 朱廣山 申請人:吉林大學