專利名稱：吡咯酮類化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體的說，是吡咯酮類化合物及其作為藥物的用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
p53蛋白是一種抑癌蛋白，它的失活與50% 60%的癌癥發生密切相關。其原因可能是P53抑癌蛋白的轉錄激活結構域連接有細胞癌蛋白，如最早在小鼠細胞系的雙微染色體基因擴增中發現的一個基因(murine double minute 2, MDM2),在鼠和人(同源基因為 HDM2)的多處組織都有表達。(Michael S C, et al. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J]. Mvta Res, 2000,462 :179-188.)近年來p53抑癌基因的發現極大的促進了腫瘤發病機制以及抗腫瘤藥物的研究， 大量的研究證明編碼的P53蛋白在細胞周期調控、DNA修復和誘導細胞凋亡等方面均具有關鍵性作用，癌癥病人出現P53基因的功能缺失性突變，是導致腫瘤細胞的迅速生長的主要原因，重組人P53腺病毒注射液在我國的上市充分說明了 p53是有效的抗腫瘤藥物靶點， 使得以P53為作用靶點的抗腫瘤藥物研究成為一個熱點。分子生物學研究表明細胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的負性調節子之一，p53能激活MDM2 轉錄，MDM2反過來又能抑制p53活性，形成自動調節反饋環，以保持正常情況下p53和MDM2 都處于低水平狀態。腫瘤細胞內MDM2的異常表達會導致p53因其泛素化而快速降解，從而影響了 p53 對腫瘤細胞的抑制。(U. M. Moll, 0. Petrenko. The MDM2_p53 Interaction. Molecular Cancer Research. 2003，I : 1001-1008)p53_MDM2 復合物的晶體結構闡明了 P53與MDM2的作用模式，p53的關鍵性氨基酸Phe19、Trp23和Leu26插入MDM2的活性腔形成三個疏水性作用力。(P. H. Kussie, S. Gorina, V. Marechal, and et al. Structure of the MDM2oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain. Science. 1996,274 :948-953)這一發現使得以p53_MDM2結合為靶標的抗腫瘤藥物研究成為近年來的一個主要領域，早期的小分子抑制劑的研究主要集中在多肽及其類似物，合成的八肽AP和天然產物環九肽chlOTofusin都具有優異的抑制活性，但由于肽類化合物的細胞滲透能力差致使抗腫瘤活性并不理想。(C. Garcia-Echeverria, P. Chene and M. JJ Blommers. Discovery of potent antagonists of the interaction between human double minute 2and tumor suppressor p53. Journal Medicinal Chemistry. 2000,43 3205-3208)近年來非肽類小分子p53-MDM2結合抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的熱點，國內外研究者采用虛擬高通量篩選先后獲得多種結構類型的小分子抑制劑，主要包括順式咪唑啉類(Nutlins)、螺卩引哚滿酮類(Spiro-oxindoles) >1,4-苯并二氮卓-2,5- 二酮類 (Benzodiazepinediones)三大結構類型，其中Roche公司的未公開化合物R05045337目前處于 I 期臨床(Melissa Millard, Divya Pathania, Fedora Grande, Shili Xu, and Nouri Neamati*. Small-Molecule Inhibitors of p53~MDM2Interaction the 2006-2010Update. Current Pharmaceutical Design, 2011,17, 536-559)。這些小分子抑制劑在體內外較肽類化合物都表現出了較優的抗腫瘤活性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新的非肽類小分子P53-MDM2結合抑制劑，具體為吡咯酮類化合物。本發明的另一目的提供該吡咯酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，該類化合物可提高P53-MDM2/X蛋白相互作用抑制活性。本發明通過對商業數據庫的虛擬篩選得到全新結構的小分子抑制劑，通過結構改造改進其性質，進一步提高其抑制活性。本發明的具體技術方案如下作為本發明的第一方面，一種吡咯酮類化合物，包括光學異構體、外消旋體、順反異構體以及任意組合或其藥用鹽，結構如式(I);
權利要求
1.一種吡咯酮類化合物，包括光學異構體、外消旋體、順反異構體或其藥用鹽，結構如式(I)所示
2.根據權利要求I所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，其中的R1是苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對碘苯基、對硝基苯基、對輕基苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、 鄰氟苯基、鄰氯苯基、鄰溴苯基、鄰碘苯基、鄰硝基苯基、鄰輕基苯基、鄰甲氧基苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間碘苯基、間硝基苯基、間羥基苯基、間甲氧基苯基或二氯苯基。
3.根據權利要求I或2所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，其中的R2是苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對碘苯基、對硝基苯基、對輕基苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對叔丁基苯基、萘基、鄰氟苯基、鄰氯苯基、鄰溴苯基、鄰碘苯基、鄰硝基苯基、鄰輕基苯基、鄰甲氧基苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間碘苯基、間硝基苯基、間羥基苯基、間甲氧基苯基、二甲基苯基、二氯苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或鄰氯吡啶基。
4.根據權利要求I或2所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，其中的R3是苯胺基、 對氟苯胺基、對氯苯胺基、對溴苯胺基、對碘苯胺基、對甲基苯胺基、對乙基苯胺基、對三氟甲氧基苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、二氯苯胺基、R-節胺基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環己氧基、2-氟乙氧基、甲氧基乙氧基或芐氧基。
5.根據權利要求I或2所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，其中的R4是氯、溴、 咪唑基或吡啶基。
6.根據權利要求I或2所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，其中的η為1、2或3。
7.根據權利要求I所述的一種吡咯酮類化合物，其特征在于，化合物選自I-(3- (1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氟苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (6-氯吡啶基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-噻吩)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-萘基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-羥基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(5-羥基-2-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4- 二氯苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-吡啶)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3，5- 二甲基苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-吡啶)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-噻吩)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-羥基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-呋喃)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羥基-IH-吡咯-.2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-1-(3-氯丙基)-3-羥基-5-對甲苯基-IH-吡咯-2(5H)_酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(4-碘苯甲酰基)_1Η_吡咯-2(5Η)_ 酮、4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-3-羥基-I- (3-嗎啉丙基)-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η_吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-氟苯甲酰基)-3-羥基-5- (4-三氟甲基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (2-氟苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (3-羥基苯甲酰基)-5- (3-羥基苯基)- IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (4-甲基苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (4-碘苯甲酰基)-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-4-(4-甲基苯甲酰基)_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-4-(4_溴苯甲酰基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(4_氯苯甲酰基)_3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4- 二氯苯甲酰基)-3-羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(2_氯苯甲酰基)_3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-4-(2-硝基苯甲酰基)_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-4- (4-氟苯甲酰基)-3-羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-3-羥基-4- (4-碘苯甲酰基)-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.4-苯甲酰基-5- (4-叔丁基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4_苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3_羥基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4_苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3_羥基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、 4-苯甲酰基-3-羥基-5- (2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-甲氧基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-5- (4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-111-吡咯-2(511)-酮、 4-苯甲酰基-5- (2,4- 二氯苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5- (3，5- 二甲基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-3-羥基一5- (3-羥基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3_羥基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 (E/Z)-1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(4_溴苯基)-3_羥基_4_((羥胺基)苯基)甲 基)-lH-吡咯 _2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)_4_苯甲酰基-5-(4-溴苯基)_3_異丙胺基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-.j (5H)-1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯-2(M^)-l-(3--(3-H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (4-三氟甲氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4- 二氯苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-3-芐胺-5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-((R)-I-苯乙胺)-IH-吡酮(非對映異構體)、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-苯胺-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-乙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-異丙氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-戊氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- 丁氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-環己氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-芐氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (2-甲氧基乙氧基)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-丙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮，或LH-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3- (2-氟乙氧基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮。
8.一種如根據權利要求I所述的吡咯酮類化合物的制備方法，步驟如下第一步，通過各種2-羥基-4-苯基-4-氧代-2- 丁烯酸甲酯、相應的醛與相應的胺在·1,4-二氧六環中進行三組分反應得到吡咯酮基本母核；第二步，通過微波或Mitsunobu反應得到苯胺基或烷氧基取代的吡咯酮；第三步，通過R-苯乙胺拆分或手性制備得到光學異構體。
9.一種如權利要求I至7任一所述的吡咯酮類化合物在制備P53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制劑中的用途。
10.一種如權利要求I至7任一所述的吡咯酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種吡咯酮類化合物及其作為藥物的用途。本發明化合物結構如式(I)所示，包括光學異構體、外消旋體、順反異構體以及任意組合或其藥用鹽。本發明的化合物可作為p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制劑，可制備抗腫瘤藥物。
文檔編號C07D401/14GK102603717SQ20121000556
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者姚建忠, 莊春林, 張萬年, 盛春泉, 繆震元, 郭子照 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學