專利名稱：用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法
技術領域：
本發明屬于磺胺類抗菌藥物制備技術領域，具體涉及一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法。
背景技術：
磺胺多辛(SDM)的化學名為4-(對氨基磺酰胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名稱為Sulfadoxine ;拉丁名為Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ;分子式為 C12H14O4N4S ； 分子量為310. 33。磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，為白色或類白色結晶性粉末，味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無機酸中，屬于磺胺類抗菌藥物。磺胺多辛具有療效長和毒性低的特點，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對治療肺結核淋巴結核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風濕性病的預防用藥。我國將磺胺多辛列入《中國高新技術產品出口目錄》(2003)中。關于制備磺腔多辛的技術信息可在已公開的中國專利文獻中見諸，如CN1272327C 推薦有“周效磺胺的制備方法”、又如CN102311393A介紹有“磺胺多辛的制備方法”、再如 CN102304094A提供有“一種周效磺胺及其中間體的制備方法”和CN102304095A披露有“一種周效磺胺的制備方法”。從并不限于上述例舉的文獻可知，目前普遍采用將甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯經克氏反應、環合反應、氯化反應、縮合反應和甲氧化反應制得。其中縮合反應是用于制備作為磺胺多辛用的原料即4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶中間體，而4-磺胺基-5-甲氧基_6_氯喃唳中間體的制備過程是先將N, N- 二甲基甲酰胺、氨苯磺胺鈉鹽(簡稱磺胺鈉鹽)和5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶投入干燥反應容器中，再次投入氨苯磺胺鈉鹽和固堿，而后依次升溫、保溫、回收、溶解、稀釋、調節PH值、冷卻、分離、酸化、調節pH值、脫水、洗滌和烘干，得到4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶中間體(具體可參見CN1272327C)。由上述可知，磺胺鈉鹽是用于制備磺胺多辛的主要原料之一，而在并不限于例舉的上述專利文獻中，未見諸對制備磺胺鈉鹽的系統的技術啟示。經本申請人所知，已有技術中通過成鹽反應制備磺胺鈉鹽主要存在以下欠缺其一，反應時間長而造成能源浪費，并且不僅影響生產效率，而且磺胺鈉鹽的含鈉量和含氮量不穩定；其二，由于雜質高而且影響最終的磺胺多辛的純度，因為在縮合反應中所用的磺胺鈉鹽是由循環套用的磺胺獲得的，從而造成雜質累積，最終帶入終端產品即磺胺多辛中；其三，制備周期長且耗能大，因為在制備磺胺鈉鹽的過程中使用了純度相對較低的氫氧化鈉，并且需對反應過程中的水通過加熱去除，從而致使制備時間冗長，并且整個過程中需依賴蒸汽加熱。鑒于上述已有技術，有必要加以改進，為此本申請人作了持久而有益的實驗，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。
發明內容
本發明的任務在于提供一種有助于縮短反應時間而藉以提高制備效率并且節約能源和有利于保障純度的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法。本發明的任務是這樣來完成的，一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法， 其是先向帶有攪拌器的反應鍋中投入固體氫氧化鈉、工業級磺胺或重結晶磺胺和水，并且在攪拌狀態下加熱溶解，待固體氫氧化鈉和重結晶磺胺完全溶解后繼續加熱蒸餾去水，至干，進而加熱，直至反應鍋內的物料呈粉末狀，出料，烘干，得到含鈉量為> 90%并且含氮量為彡92%的磺胺鈉鹽。在本發明的一個具體的實施例中，所述的重結晶磺胺是通過以下制備方法獲得的先向帶有攪拌器的反應釜中加入水和回收的磺胺，并且在攪拌器攪拌狀態下加熱，再用液體氫氧化鈉調節pH值，至回收的磺胺全部溶解后加入脫色劑保溫脫色，趁熱過濾，經冷卻結晶后離心甩濾，洗滌并甩干，得到重結晶磺胺。在本發明的另一個具體的實施例中，所述的固體氫氧化鈉的含量為> 98. 5%。在本發明的又一個具體的實施例中，所述的工業級磺胺的熔點為162_165°C，所述的重結晶磺胺的熔點同樣為162-165°C。在本發明的再一個具體的實施例中，所述的固體氫氧化鈉、工業級磺胺或重結晶磺胺以及水三者的重量比為O. 17-0. 22 O. 7-1.3 O. 4-0. 8 在本發明的還有一個具體的實施例中，所述的加熱溶解、繼續加熱和進而加熱的加熱溫度均為80-110°C。在本發明的更而一個具體的實施例中，所述的回收的磺胺和水兩者的重量比為 O. 6-1. 2 5-15。在本發明的進而一個具體的實施例中，所述的在攪拌器攪拌狀態加熱的加熱溫度為80-100°C所述的調節pH值是將pH值調節至6-8。在本發明的又更而一個具體的實施例中，所述的脫色劑為活性炭。在本發明的又進而一個具體的實施例中，所述的冷卻結晶的結晶溫度為5_30°C。本發明提供的技術方案的優點之一，由于使用了固體氫氧化鈉，從而得以使反應時間縮短，減少能源消耗，所得磺胺鈉鹽含鈉量與含氮量穩定；之二，由于使用工業級磺胺或重結晶磺胺制備磺胺鈉鹽，因而可保障磺胺鈉鹽的質量，確保下一工序的反應效率，可顯著降低成品的雜質；之三，由于將回收的磺胺重新結晶，因而可減少雜質帶入成品，從而可保障產品純度；之四，采用由本發明所得到的磺胺鈉鹽所制備的最終成品磺胺多辛純度高， 有關物質< O. 5%，能符合國外藥典標準要求。
具體實施例方式為了使專利局的審查員尤其是公眾能夠更加清楚地理解本發明的技術實質和有益效果，申請人將在下面以實施例的方式作詳細說明，但是對實施例的描述均不是對本發明方案的限制，任何依據本發明所作出的僅僅為形式上的而非實質性的等效變換都應視為本發明的技術方案范疇。實施例I :
將按重量計的并且含量為99. 5%的固體氫氧化鈉25kg，磺胺(工業級)115kg (熔點
4162-165°C)，水46kg投入到帶有攪拌器的反應鍋中，并且在攪拌狀態下加熱，待固體氫氧化鈉和磺胺全部溶解后繼續加熱蒸餾去水，收干，進而加熱直至鍋內物料成(呈)粉末狀，出料，烘干，得磺胺鈉鹽，得量為135kg，含鈉量> 96. 5%，含氮量> 98. 8%。所述的加熱、繼續加熱和進而加熱的溫度均為90°C。如果將磺胺(工業級)改用重結晶磺胺，則重結晶磺胺的制備方法為先向帶有攪拌器的反應釜中投入按重量計的水2000kg，回收的磺胺240kg，并且在攪拌狀態下加熱至 80°C, 1再用液體氫氧化鈉調節pH值至8，于80°C全部溶解，加活性炭保溫脫色，趁熱繼續過濾，冷卻結晶，于18°C離心甩濾，洗滌，甩干得重結晶磺胺220kg，熔點163. 0-164. 3°C，待用。實施例2
將按重量計的并且含量為99. 0%的固體氫氧化鈉22. 5kg，重結晶磺胺80kg，水69kg 投入到反應鍋中，并且在攪拌狀態下加熱，全部溶解后繼續加熱蒸餾去水收干，進而加熱直至鍋內物料成粉末狀，出料，烘干，得磺胺鈉鹽，得量為93kg，含鈉量> 92. 5%，含氮量彡95. 1%。所述的加熱、繼續加熱和進而加熱的溫度為80°C。所述的重結晶磺胺的制備為先向反應釜中投入按重量計的水2000kg，回收的磺胺200kg，并且在攪拌狀態下加熱至100°C，用液體氫氧化鈉調節pH值至7，于100°C全部溶解，加活性炭保溫脫色，趁熱繼續過濾，冷卻結晶，于5°C離心甩濾，洗滌，甩干得重結晶磺胺 188kg，熔點162. 6-164. (TC。本實施例中未涉及的內容均同對實施例I的描述。實施例3
將按重量計的并且含量為98. 5%的固體氫氧化鈉20kg，磺胺或重結晶磺胺150kg，水 92kg投入到反應鍋中，并且在攪拌狀態下加熱，全部溶解后繼續加熱蒸餾去水收干，進而加熱直至鍋內物料成粉末狀，出料烘干，得磺胺鈉鹽，得量為180kg，含鈉量> 91. 5%，含氮量彡95. 0%。所述的加熱、繼續加熱和進而加熱的溫度為100°C。所述的重結晶磺胺的制備為先向反應釜中投入按重量計的水3000kg，回收的磺胺120kg，并且在攪拌狀態下加熱對90°C，用液體氫氧化鈉調節pH值至6，于90°C全部溶解，加活性炭保溫脫色，趁熱繼續過濾，冷卻結晶，于30°C離心甩濾，洗滌，甩干得重結晶磺胺103kg，熔點162. 5-164. (TC。本實施例中未涉及的內容均同對實施例I的描述。實施例4
將按重量計的并且含量為99%的固體氫氧化鈉25kg，磺胺或重結晶磺胺80kg，水 69kg投入到反應鍋中，并且在攪拌狀態下加熱，全部溶解后繼續加熱蒸餾去水收干，進而加熱直至鍋內物料成粉末狀，出料烘干，得磺胺鈉鹽，得量為95kg，含鈉量>96. 3%，含氮量彡98. 6%。所述的加熱、繼續加熱和進而加熱的溫度為95°C。所述的重結晶磺胺的制備為先向反應釜中投入按重量計的水3000kg，回收的磺胺200kg，并且在攪拌狀態下加熱至100°C，用液體氫氧化鈉調節pH值至7. 5，于100°C全部溶解，加活性炭保溫脫色，趁熱繼續過濾，冷卻結晶，于5°C離心甩濾，洗滌，甩干得重結晶磺胺184kg，熔點163. 0-164. 2°C。本實施例中未涉及的內容均同對實施例I的描述。實施例5
將按重量計的并且含量為98. 5%的固體氫氧化鈉20kg，磺胺(工業級)115kg，水92kg 投入到成鹽反應鍋中，并且在攪拌狀態下加熱，全部溶解后繼續加熱蒸餾去水收干，再繼續加熱直至鍋內物料成粉末狀，出料烘干，得磺胺鈉鹽，得量為132kg含鈉量> 93. 0%，含氮量彡96. 5%。所述的加熱、繼續加熱和進而加熱的溫度為110°C。重結晶磺胺的制備為先向反應鍋中投入按重量計的水1000kg，回收的磺胺 120kg，并且在攪拌狀態下加熱至90°C，用液體氫氧化鈉調節pH值至6. 5，于90°C全部溶解， 加活性炭保溫脫色，趁熱繼續過濾，冷卻結晶，于18°C離心甩濾，洗滌，甩干得重結晶磺胺 110kg，熔點163. 2-164. 6°C。本實施例中未涉及的內容均同對實施例I的描述。按《中國藥典2010版》磺胺多辛成品(有關物質的檢測方法取本品，加乙醇-濃氨溶液(9:1)制成每Iml中約含2. 5mg的溶液，作供試品溶液；精密量取適量，用乙醇-濃氨溶液(9:1)定量稀釋制成每Iml中約含2. 5yg的溶液，作對照品溶液。照薄層色譜法 (S0P-QC-214-01)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一以O. 1%羧甲基纖維素為黏合劑的硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺(20:2:1)為展開劑，展開，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛使顯色。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。)對采用由本發明的實施例1-5得到的磺胺鈉鹽制取的5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶所制備的磺胺多辛成品檢測，有關物質< O. 5%。
權利要求
1.一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于其是先向帶有攪拌器的反應鍋中投入固體氫氧化鈉、工業級磺胺或重結晶磺胺和水，并且在攪拌狀態下加熱溶解， 待固體氫氧化鈉和重結晶磺胺完全溶解后繼續加熱蒸餾去水，至干，進而加熱，直至反應鍋內的物料呈粉末狀，出料，烘干，得到含鈉量為> 92%并且含氮量為> 95%的磺胺鈉鹽。
2.根據權利要求I所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的重結晶磺胺是通過以下制備方法獲得的先向帶有攪拌器的反應釜中加入水和回收的磺胺，并且在攪拌器攪拌狀態下加熱，再用液體氫氧化鈉調節PH值，至回收的磺胺全部溶解后加入脫色劑保溫脫色，趨熱過濾，經冷卻結晶后離心甩濾，洗滌并甩干，得到重結晶磺胺。
3.根據權利要求I所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的固體氫氧化鈉的含量為> 98. 5%。
4.根據權利要求I所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的工業級磺胺的熔點為162-165°C，所述的重結晶磺胺的熔點同樣為162-165°C。
5.根據權利要求I所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的固體氫氧化鈉、工業級磺胺或重結晶磺胺以及水三者的重量比為O.17-0. 22 O. 7-1. 3 O. 4-0. 8。
6.根據權利要求I所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的加熱溶解、繼續加熱和進而加熱的加熱溫度均為80-110°C。
7.根據權利要求2所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的回收的磺胺和水兩者的重量比為O. 6-1. 2 5-15。
8.根據權利要求2所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的在攪拌器攪拌狀態加熱的加熱溫度為80-100°C所述的調節pH值是將pH值調節至6-8。
9.根據權利要求2所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的脫色劑為活性炭。
10.根據權利要求2所述的用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的冷卻結晶的結晶溫度為5-30°C。
全文摘要
一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法，屬于磺胺類抗菌藥物制備技術領域。其是先向帶有攪拌器的反應鍋中投入固體氫氧化鈉、工業級磺胺或重結晶磺胺和水，并且在攪拌狀態下加熱溶解，待固體氫氧化鈉和重結晶磺胺完全溶解后繼續加熱蒸餾去水，至干，進而加熱，直至反應鍋內的物料呈粉末狀，出料，烘干，得到含鈉量為≥90%并且含氮量為≥92%的磺胺鈉鹽。優點得磺胺鈉鹽含鈉量與含氮量穩定；可保障磺胺鈉鹽的質量，確保下一工序的反應效率，可降低成品的雜質；可減少雜質帶入成品，保障產品純度；采用由本發明所得到的磺胺鈉鹽所制備的最終成品磺胺多辛純度高。
文檔編號C07C303/40GK102584648SQ20121005664
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月6日 優先權日2012年3月6日
發明者李濤 申請人:常熟市金申醫化制品有限責任公司