專利名稱：生物堿cryptolepine類似物吲哚并喹啉酸化合物及制備方法
技術領域：
本發明屬于吲哚并喹啉生物堿領域，尤其涉及一種新型含有喹啉骨架的吲哚并喹啉類生物堿類似物-N-取代-6H-吲哚[2，3_b]喹啉-11-羧酸化合物、其制備方法及其用途。
背景技術：
1974年以來，非洲西部的當地人利用一種植物Cryptolepis sanguinolenta的根莖熬制成湯劑，用于治療風濕、泌尿系統感染、瘧疾和其他疾病。直至1996年，Sharaf等人在這種植物的乙醇萃取液中得到一種吲哚并喹啉生物堿，把這種物質命名為 cryptolepine。[W. Peczynska-Czoch, F. Pognan, L. Kaczmarek, et al. Synthesis andStructure-Activity Relationship of Methyl-Substituted Indolo[2, 3~b] quinolines Novel Cytotoxic, DNA Topoisomerase II Inhibitors[J]J. Med. Chem. ,37 (21),1994,3503-3510.]由于這種生物堿對DNA的吸附作用比其他的生物堿強近10倍之多，而且對B 16黑素瘤細胞可以充當細胞毒素劑，也顯示出很強的抗瘧疾作用。吲哚喹啉生物堿近幾年來備受關注[G. S. M. Sundaram, C. Venkatesh, U. K. Syam Kumar, et al. A ConciseFormal Synthesis of Alkaloid Cryptotackiene and Substituted6H-Indolo[2,3~b]quinolines [J] J. Org. Chem.，69 (17)，2004，5760-5762.]，在這種線狀結構的吲哚并喹啉生物喊中，cryptolepine (5-甲基-5Η-Π引哚[2, 3_b]喹啉)>neocryptoIepine (5-甲基-5H-口引哚[3，2-b]喹啉)和cryptosanuinoline是其中三種最為典型的生物堿，它們都具有抑制DNA復制和轉錄表達的作用，也具有很強的抗瘧原蟲活性。國際上許多課題組在從事這一領域的研究和開發，使得關于新型吲哚并喹啉類化合物的合成及生物活性的研究顯得十分活躍。文獻報道烷基(尤其是甲基)取代的吲哚喹啉化合物活性很強，可作為細胞毒素劑、抗癌藥物和DNA抑制劑等用途。[a). G. Timari,T.Soos, G. Hajis. A convenient synthesis of two new indoloquinoline alkaloids[J]Synlett. ,9，1997，1067-1068. b). P. M. Fresneda, P. Molina, S.Delgadoa.A divergentapproach to cryptotackieine and cryptosanguinolentine alkaloids[J]TetrahedronLett.，40 (40)，1999，7275-7278.]前人發展了多種合成該類化合物的方法，如在1997年曾經報道過通過3-溴喹啉與MCPBA在三氯甲烷為溶劑的條件下室溫攪拌，再在3位上引入苯環，最后閉環形成吲哚并喹啉環，這種方法步驟繁瑣，而且產率比較低。同年，Alajarin以2-乙炔列印三苯基膦苯胺為原料，在甲苯做溶劑的條件下經過3步反應合成吲哚并喹啉衍生物，但產率不足15%。Molina在1999年利用2-((溴三苯基磷酸)甲基)苯胺為原料，經過8步反應，得到產物，產率中等。Parvatkar是以鄰硝基苯甲醛和鄰硝基苯乙酸為原料反應，經過3步反應得到目標產物，產率有所提高，約為42%。Dhanabal在2006年改進了以前的反應，以2-氯喹啉為底物，與鄰氨基氯苯經過3步反應得到目標產物，而且產率中等，達到40%。在2004年，Sundaram通過3- 二甲硫甲基吲哚-2-酮為原料與環己酮經過5步反應生成吲哚并喹啉衍生物，但產率較低。Prakash通過吲哚醛和苯胺在碘做催化劑的條件下反應得到吲哚并喹啉衍生物，產率偏低。2011年,Khorshidi改進了 Prakash的方法以二氧六環為溶劑的條件下通過兩步反應得到吲哚并喹啉衍生物，產率達到52%。
發明內容
本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。
本發明旨在解決現有技術問題的至少之一。為此，本發明的一個方面提供一種吲哚并喹啉類生物堿類似物，其具有如下結構的通式
權利要求
1.一種吲哚并喹啉類生物堿類似物，其特征在于，具有如下結構的通式 其中R1為氫、甲基、乙基、正丁基，芐基和對氯芐基等；R2為氫、甲基、乙基、烷氧基及鹵素等。
2.一種吲哚并喹啉類生物堿類似物的制備方法，其特征在于，反應過程為
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于以N-取代-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)和靛紅或取代靛紅(II)、堿水解試劑，乙醇水溶液為原料進行反應，經分離純化處理，得化合物(III)。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于堿水解試劑為氫氧化鉀或氫氧化鉀水溶液。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于Ν-取代-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)和靛紅或取代靛紅(II)、氫氧化鉀的摩爾比為(I :3 :15) (I 5 :40)。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于在制備化合物(III)時，靛紅或取代靛紅(II)與氫氧化鉀(水解試劑)的摩爾比為1 :5 8。
7.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于在制備式(III)化合物時，反應溶 液選用重量百分含量為5% 20%乙醇水溶液為溶劑。
8.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，將N-甲基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)溶于乙醇-水溶液中，加入氫氧化鉀或其水溶液，攪拌，同時加入靛紅或取代靛紅(II)，升溫至回流，至反應完全，將反應體系自然冷卻至室溫，用鹽酸溶液調節PH為4-5，出現大量的黃色沉淀，干燥，重結晶得化合物(III)。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于在制備式(II)化合物時，反應在100 120°C條件下進行，反應時間是10 29h。
10.一種如權利要求I所述的吲哚并喹啉類生物堿類似物在制藥中的應用。
全文摘要
本發明提供一種生物堿cryptolepine類似物吲哚并喹啉酸化合物及制備方法。該方法步驟包括將N-甲基-2-乙氧基-3-乙酰基吲哚(I)溶于乙醇-水溶液中，加入氫氧化鉀或其水溶液，攪拌，同時加入靛紅或取代靛紅(II)，升溫至回流，至反應完全，將反應體系自然冷卻至室溫，用鹽酸溶液調節pH為4-5，出現大量的黃色沉淀，干燥，重結晶得化合物(III)。該方法反應條件溫和，實驗簡易、后處理簡單、污染少，符合綠色化學的發展趨勢。
文檔編號C07D471/04GK102924448SQ20121034993
公開日2013年2月13日 申請日期2012年9月19日 優先權日2012年9月19日
發明者高文濤 申請人:渤海大學