專利名稱：一種1h-吲唑類衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種IH-吲唑類衍生物的制備方法，尤其涉及作為磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要中間體的3-甲基-5-R-1H-吲唑的制備方法。
背景技術：
磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesteras, PDEs)是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物。選擇性的磷酸二酯酶IV型抑制劑在治療心衰、哮喘、陽痿等疾病中，具有廣泛的應用前景，其原理是通過抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-III作用而抑制cAMP的裂解，進而增高細胞內cAMP濃度，增加Ca++內流，產生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶IV型抑制劑還通過增高血管平滑肌細胞內的cAMP含量而具有擴張血管作用。
鑒于磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要價值，近年來人們對抑制劑本身及其合成方法進行了廣泛的研究。3-甲基-IH-吲唑和3-甲基-5-R-1H-吲唑(以下統稱為3-甲基-5-R-1H-吲唑，其中R為H或鹵族元素F、Cl、Br、I，優選為Cl和Br)作為磷酸二酯酶IV型抑制劑的重要中間體，研究它們的制備工藝對于磷酸二酯酶IV型抑制劑類藥物的研究具有相當重要的意義。目前用于制備3-甲基-5-R-1H-吲唑的常規方法之一是用2_氟_5_R苯乙酮和水合肼回流反應制得。然而這種方法存在許多缺點首先獲得作為原料或中間體的2-氟-5-取代苯乙酮成本較高，而且反應中涉及到水合肼的回流加熱反應，已知水合肼在100度左右會分解成氮氣、氨氣和氫氣，所以存在一定安全隱患。此外，在產物的純化過程中需要過柱，不利于放大，而且收率較低，只有60%左右。
發明內容
為了解決以上提到的以及其它一些可能存在于現有技術中的問題，本發明提出了一種通過2-氨基-5-R-苯乙酮作為反應起始原料或中間產物來制備3-甲基-5-R-1H-吲唑的新方法。更具體來說，本發明提供了一種不需要水合肼回流加熱反應，也無需對產物進行純化過柱而能夠簡單、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。所述方法至少包括以下步驟a.將作為反應起始原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進行氨基重氮化反應生成重氮鹽；b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產物；上述步驟中R指H或鹵族元素。可以通過任何數量的方案獲得或者制備2-氨基-5-R-苯乙酮。例如，在進行a步驟之前，可以進一步包括制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟通過2-硝基-5-R-苯乙酮鐵粉還原獲得作為中間體的所述2-氨基-5-R-苯乙酮。優選地，還原2-硝基-5-R-苯乙酮的過程如下將2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的混合溶液，加入鐵粉和氯化銨還原，過濾后用乙酸乙酯萃取，干燥并重結晶。水和甲醇的混合比根據產品的初級純度決定，例如I I (V/V)，但不限于此；鐵粉和氯化銨的用量也是本領域技術人員根據需要選擇的，一般為足量或稍微過量。本領域技術人員可以制得為了本發明目的的2-氨基-5-R-苯乙酮。其中，2-硝基-5-R-苯乙酮又可通過如下步驟獲得由3-R-苯乙酮在-15°C -25 V的溫度下，在硫酸和硝酸混合液中反應過夜。優選地，所述硫酸和硝酸混合液的體積比為I : 6-8，所述溫度為-20°C，反應時間為12小時，但不限于此，本領域技術人員可以根據需要選擇反應條件和反應方案。a步驟的反應優選在低溫下進行。優選的酸性條件為鹽酸或硫酸，但更為優選在37%的鹽酸溶液中進行。優選的反應溫度為1°C 10°C，更優選4°C 6°C。a步驟的重氮化反應優選通過滴加O. I O. 3g/ml的亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)溶液進行，反應時間可以在 45_75min,例如 60min。b步驟中的所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度可以根據需要選擇，例如為O. 5 O. 75g/ml，優選O. 6 O. 7g/ml，并且優選使b步驟的反應攪拌過夜，例如10-14小時，優選·12小時。選擇氯化亞錫-水合物鹽酸溶液進行還原縮合反應速度快，反應轉化率高的優點。c步驟優選在低溫下進行，優選在冰水溶液中進行。應理解的是，以上給出的是實現3-甲基-5-R-1H-吲唑制備方法的優選反應條件和反應方案，本領域技術人員根據說明書的描述，能夠明了本發明的反應路線和原理，從而在不付出創造性勞動的情況下能夠選擇類似或等同的方案，并且能夠根據所掌握的本領域技術知識和實踐經驗對反應條件(例如溫度、時間、溶液濃度等)進行調節，獲得基本上相同的結果。另外，以上給出的范圍的上下限并不應當視為絕對閾值，換句話說，優選范圍之外的條件下反應有可能也能夠進行，但效果并未達到最佳。因此，上面的概括性說明和下面的優選實施方式都不應視為是對本發明保護范圍的限制，而是為了提供對本發明更好地理解，本發明的保護范圍應當以權利要求限定的內容為準。根據本發明的方案，更夠大大提高3-甲基-5-R-1H-吲唑的收率，例如，與通過2-氟-5-R苯乙酮和水合肼回流反應制備同一產物相比，本發明方法的收率能夠提高15 25%。與此同時，本發明的方法無需通過柱純化的方法提純，通過步驟c在PH8-9的條件下冷卻即可析出產物，再進行過濾，即可得到純化目標產物，從而大大節約了時間和操作成本，并為放大提供了可能性。此外，通過本發明方法制備的作為中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮，成本明顯低于制備2-氟-5-取代苯乙酮，并且方法中的反應條件都較為溫和，安全系數提高。
所包括的附圖，用以給本發明提供進一步的理解，包含在說明書內并組成說明書一部分，圖解了本發明的實施方式并與說明書一起用于解釋本發明的原理。在附圖中圖I是圖解3-甲基-5-溴-IH-吲唑合成路線示意圖；圖2是3-甲基-5-溴-IH-吲唑氘代氯仿做的核磁圖譜；圖3是3-甲基-5-溴-IH-吲唑氘代DMSO做的核磁圖譜(為了進一步確認目標產物的結構以另一溶劑送檢的結果)；
圖4是圖解3-甲基-5-氯-IH-吲唑合成路線示意圖；圖5是圖解3-甲基-IH-吲唑 合成路線示意圖；圖6是3-甲基-5-氯-IH-吲唑氘代DMSO做的核磁圖譜；圖7是3-甲基-IH-吲唑氘代氯仿做的核磁圖譜。
具體實施例方式采用下列實施方式是為了說明本發明的優選方案，本領域技術人員應當理解下列實施方式中公開的技術代表本發明的發明者們發現的在本發明實踐中運行良好的技術，這些技術可以人為構成本發明實踐的優選模式。然而，根據本發明公開的內容，本領域的技術人員還應當理解在不偏離本發明的宗旨、原理、和實質的情況下，可以對公開的特定實施方案進行許多改變并且這些改變仍舊能獲得相同或類似的結果。實施例I :3_甲某-5-溴-IH-吲啤的合成反應原理如圖I所示。第一步2_硝基-5-溴苯乙酮的合成將IOOg間溴苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 7，零下20度)，保持該溫度攪拌過夜。反應液加入冰水中過濾，得到黃色固體2-硝基-5-溴苯乙酮107g，收率 87%。第二步2_氨基-5-溴苯乙酮的合成2-硝基-5-溴苯乙酮107g溶解于ILH2CVMeOH (I I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過夜。過濾，加水后用乙酸乙酯萃取，旋轉干燥，用EA/PE (乙酸乙酯/石油醚)重結晶得到黃色固體2-氨基-5-溴苯乙酮80g，收率85%。第三步3-甲基-5-溴-IH-吲唑的合成2-氨基-5-溴苯乙酮80g加入到600ml鹽酸(37%)中在O-1 (TC條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 -H2O鹽酸溶液(200g溶于300ml (37% )鹽酸中)攪拌過夜。反應液沖入冰水中過濾,濾液調PH =8，此時出現大量固體析出，過濾得到類白色固體64克，收率81 %，經核磁和質譜檢測確定為 3-甲基-5-溴-IH-吲唑[(CDCl3, 300MHz)，10. 004 (S，1H)，7. 825 (S，1H) ,7. 461 (d, 1H)，7. 329 (d，1H)，2· 537(s，3H).MS m/z (M+H)+211，213](參見圖 2 和 3)。實施例2 :3-甲基-5-氯-IH-吲唑的合成反應原理如圖4所示。第一步2_硝基-5-氯苯乙酮的合成將IOOg間氯苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 6. 5，零下18度)，保持該溫度攪拌過夜。加入冰水中過濾，得到黃色固體2-硝基-5-氯苯乙酮110g，收率 85%。第二步2_氨基-5-氯苯乙酮的合成2-硝基-5-氯苯乙酮IlOg溶解于IL H20/Me0H(l I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過夜。過濾加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重結晶得到黃色固體2-氨基-5-氯苯乙酮79g，收率84%。第三步3-甲基-5-氯-IH-吲唑的合成
2-氨基-5-氯苯乙酮79g加入到600ml鹽酸(37 % )中在0-10 °C條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 ·Η20鹽酸溶液(20(^溶于3001111 (37% )鹽酸中)攪拌過夜。反應液沖入冰水中過濾，濾液調PH = 8，大量固體析出，過濾得到類白色固體68克，收率85 %，經檢測確認為3-甲基-5-氯-IH-吲唑[(DMSO, 300MHz)，12. 799 (S，1H)，7. 790 (S，1H)，7. 457 (d, 1H)，7. 292 (d,lH)，2.461(s，3H).MS :m/z (M+H)+167，169]。(參見圖 6)實施例3 :3-甲某-IH-吲啤的合成反應原理如圖5所示。第一步2_硝基苯乙酮的合成將IOOg苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(體積比I : 7，零下15度)，保持該溫度攪拌過夜。加入冰水中過濾，得到黃色固體2-硝基苯乙酮110g，收率80%。
第二步2_氨基苯乙酮的合成2-硝基苯乙酮IIOg溶解于ILH2CVMeOH(I I)混合溶液中，加入75g鐵粉和380g氯化銨，60度攪拌過夜。過濾加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重結晶得到黃色固體2-氨基苯乙酮81g，收率90%。第三步3-甲基-IH-吲唑的合成2-氨基苯乙酮81g加入到600ml鹽酸(37% )中在0_10°C條件下滴入NaNO2水溶液(80g亞硝酸鈉加入400ml水)保持溫度攪拌lh，在該溫度下緩慢滴入SnCl2 · H2O鹽酸溶液(200g溶于300ml鹽酸(37% )中)攪拌過夜。反應液沖入冰水中過濾，濾液調PH =8，大量固體析出，過濾得到類白色固體71克，收率90%。經檢測確認為3-甲基-IH-吲唑[(CDCl3, 300MHz)，13. 237 (S，1H)，7. 656 (d, 1H) ,7. 371 (t, I H)，7. 048 (d, 1H)，6. 915 (t，1H)，2. 557(s，3H).MS :m/z (M+H)+133]。(參見圖 7)根據本發明公開的內容可以制備和執行這里公開和要求的所有組合物和/或方法而無需采用不必要的實驗。雖然已經就優選實施方案描述了本發明的組合物和方法，但是對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在不偏離本發明的概念、宗旨和范圍的情況下可以對本發明的方法的各個步驟或步驟間的順序作出改變。更具體來講，化學和結構上相關的某些試劑可以代替這里描述的試劑以獲得相似的結果。所有這些對本領域技術人員來說顯而易見的替代和修改都包括在權利要求定義的范圍之內。
權利要求
1.一種3-甲基-5-R-1H-吲唑的制備方法，所述方法包括如下步驟 a.將作為原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進行重氮化反應生成重氮鹽； b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液； c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產物； 其中所述R為H或鹵族元素。
2.根據權利要求I所述的方法，其中在所述a步驟之前進一步包括制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟通過2-硝基-5-R-苯乙酮還原獲得作為中間體的所述2-氨基-5-R-苯乙酮。
3.根據權利要求2所述的方法，其中進一步包括制備2-硝基-5-R-苯乙酮的步驟由3-R-苯乙酮在-15°C _25°C的溫度下，在硫酸和硝酸混合液中反應過夜。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述硫酸和硝酸混合液的體積比為I: 7，所述溫度為_20°C，反應時間為12小時。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述制備2-氨基-5-R-苯乙酮的步驟進一步包括將2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的混合溶液，加入鐵粉和氯化銨還原，過濾后用乙酸乙酯萃取，干燥并重結晶。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述a步驟的反應溫度為I°C 10°C，所述重氮化反應是通過滴加O. I O. 3g/ml的亞硝酸鹽溶液進行,所述反應時間為45-75min。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述反應溫度為4°C 6°C，所述亞硝酸鹽溶液為O.2g/ml的亞硝酸鈉溶液，所述反應時間為60min。
8.根據權利要求I所述的方法，其中所述b步驟中的所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度為O. 5 O. 75g/ml，并且所述b步驟的反應攪拌過夜。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述氯化亞錫-水合物鹽酸溶液濃度為O.6 O.7g/ml，并且所述步驟b的反應攪拌10-14小時。
10.根據權利要求I所述的方法，其中所述c步驟在冰水溶液中進行。
全文摘要
本發明提供了一種不需要水合肼回流加熱反應，也無需對產物進行純化過柱而能夠簡單、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。所述方法至少包括以下步驟a.將作為原料或中間體的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液條件下進行重氮化反應生成重氮鹽；b.在步驟a所獲得的重氮鹽中緩慢加入氯化亞錫-水合物鹽酸溶液反應生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.將步驟b所獲得的溶液在PH8-9的條件下冷卻，析出產物；上述步驟中R指H或鹵族元素。
文檔編號C07D231/56GK102898374SQ20121043392
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月5日 優先權日2012年11月5日
發明者王超, 酈榮浩, 黃冬瑞, 劉漢 申請人:上海畢得醫藥科技有限公司