一種制備(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，其特征在于：采用一鍋法工藝使式II化合物經過與三甲基氰硅烷的氰化反應后，接著與酸-ROH溶液進行水解反應制得式I化合物，具體反應式如下所示：其中的R選自C1～C5烷基。本發明實現了一鍋法制得式I化合物，采用本發明技術可以實現高收率、低成本制備高純度的(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的目的，而且操作簡單、對設備無特殊要求，易于實現規模化生產，對實現博昔普韋的工業化生產具有重要意義和實用價值。
【專利說明】—種制備(1S, 5S)-6, 6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種制備(lS，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]博昔普韋(Boceprevir)是一種丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑，其具體化學結
構式如下所示:
【權利要求】
1.一種制備(is, 5S) _6，6- 二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:采用一鍋法工藝使式II化合物經過與三甲基氰硅烷的氰化反應后，接著與酸-ROH溶液進行水解反應制得式I化合物，具體反應式如下所示:
2.根據權利要求1所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于，所述的一鍋法工藝包括如下操作:先將式II化合物與三甲基氰硅烷在非質子溶劑中、路易斯酸作用下進行氰化反應；當氰化反應結束，接著加入ROH溶劑和酸-ROH溶液進行水解反應；然后經過后處理，得到式I化合物。
3.根據權利要求2所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述的非質子溶劑選自四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
4.根據權利要求2所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述的路易斯酸選自三氟化硼醚合物、三氟甲磺酸、三甲基硅基酯或四氯化錫。
5.根據權利要求1或2所述的制備(lS，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述的酸-ROH溶液是指無機酸與ROH形成的混合溶液。
6.根據權利要求5所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述`的無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或氫碘酸。
7.根據權利要求5所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述的ROH選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇或叔戊醇。
8.根據權利要求2所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述氰化反應和水解反應的溫度均為-35~0°C。
9.根據權利要求8所述的制備(1S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_2_羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述氰化反應和水解反應的溫度均為-30~-10°C。
10.根據權利要求1所述的制備(lS，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，其特征在于:所述的式II化合物是采用式III化合物在過硫酸鉀作用下進行氧化反應，在氧化反應結束，先在50~60°C常壓蒸去溶劑,然后在0.08~`0.1MPa的壓力下于50~60°C減壓分餾得到式II化合物，具體反應式如下所示:
【文檔編號】C07D209/52GK103864672SQ201210553203
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月18日 優先權日:2012年12月18日
【發明者】李金亮, 趙楠, 曾振亞 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司