專利名稱：抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種對宮頸癌細胞Hela以及小鼠黑色素瘤細胞B16有顯著抑制作用的4’ -去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒及其制備方法。
背景技術：
近年來，惡性腫瘤已成為受全世界所關注的焦點，有研究表明，惡性腫瘤、心腦血管疾病和意外事故是當今世界三大主要死亡原因，且每年癌癥的總發病率呈升高的趨勢。女性生殖道惡性腫瘤發病率最高的是宮頸癌，據報道每年全世界宮頸癌的新發病例將近50萬，每年全球死于宮頸癌的人數將近29萬人，我國宮頸癌患者每年新發病例13萬人，其中約有3萬人死于宮頸癌。另外，各國學者的研究報告均表明，宮頸癌的發病有年輕化的趨勢，35歲以下女性患宮頸癌的比率逐漸升高。皮膚黑色素瘤是起源于神經外胚葉、產生于黑色素細胞或其母細胞的惡性腫瘤。原發于皮膚，其他各部位均有發生，如眼睛、胃腸道、副鼻竇等。對于黑色素瘤的治療措施主要有外科治療、放射治療、化學治療、免疫治療和基因治療，國內主要集中在前四種，國外常用后兩種方法。但因黑色素瘤細胞異形性明顯，分化活躍，增殖迅速，容易發生轉移，特別是早期血行轉移。同時，黑色素瘤對放療、化療及免疫治療不敏感，導致黑色素瘤的預后差，生存率低。因此，人們關注從天然植物中尋找預防和治療黑色素瘤的新途徑。蛾參nthriscys sylvestris (L.)Hoffm.,傘形科蛾參屬植物，為川產道地藥材，中醫認為蛾參有補中益氣，祛瘀消腫，補肺平喘的作用。藥理作用研究提示蛾參具有增強機體免疫、抗癌、抗病毒、抗炎、抗過敏以及健脾益氣、活血化瘀等作用。本課題組在前期文獻考察以及從蛾參提取部位活性篩選的結果發現，蛾參內酯(去氧鬼白毒素)具有抑制多種癌細胞增殖的作用，但是毒性較大，開發有一定的局限性。本發明主要通過化學合成途徑得到蛾參內酯衍生物4’ -去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒，研究其抗癌活性，目前尚無文獻報道。
發明內容
本發明提供一種抗癌用蛾參內酯衍生物，即4’ -去甲蛾參內酯及其制備方法，研究發現所述4’ -去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒對宮頸癌細胞Hela以及小鼠黑色素瘤細胞B16具有明顯的抑制和誘導凋亡作用，其制備方法簡單、易控、成本低廉、收率高。本發明技術方案如下:抗癌用4’ -去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒，其分子式為C26H26O8，化學名為“51 -5，8，8&，9-四氫-5- (4-環丁甲酰氧基-3，5-二甲氧苯基)呋喃(3’，4’:6，7)萘并-[2, 3-d]-1, 3-間二 氧雜環烯-6 (5aH)-酮”,結構式為:
權利要求
1.抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒，其分子式為C26H26O8,化學名為“51 -5，8，8&，9-四氫-5- (4-環丁甲酰氧基-3，5-二甲氧苯基)呋喃(3’，4’:6，7)萘并-[2, 3-d]-1, 3-間二氧雜環烯-6 (5aH)-酮”,結構式為:
2.根據權利要求1所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:以鬼白毒素為原料，首先在高壓釜中將鬼白毒素原料溶于乙酸，加入鈀碳催化劑，在1.1 2個大氣壓的氫氣壓力和90 100°C的溫度條件下使鬼曰毒素與氫氣反應制得蛾參內酯；然后利用蛾參內酯與溴化氫在乙酸溶液中反應脫去甲基得到4’-去甲蛾參內酯；最后利用4’ -去甲蛾參內酯與環丁甲酸縮合得到4’ -去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒素。
3.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在蛾參內酯的制備過程中，所述鈀碳催化劑質量用量為鬼白毒素原料質量的5% 10%之間。
4.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲 基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:鬼臼毒素與氫氣反應的時間大于5小時。
5.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:蛾參內酯在去甲基處理前的蛾參內酯粗品，可采用乙酸乙酯:石油醚=1:3的混合溶劑進行重結晶提純，重結晶提純后可得到液相純度大于98%的白色粉末蛾參內酯。
6.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在蛾參內酯去甲基制備4’-去甲蛾參內酯過程中，蛾參內酯與溴化氫的摩爾比為1:3 1:5 ;乙酸溶劑質量為蛾參內酯質量的5 10倍。
7.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:去甲基后的4’ -去甲蛾參內酯粗品，可采用甲醇進行重結晶提純，重結晶提純后可得到液相純度大于98%的4’ -去甲蛾參內酯。
8.根據權利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在利用4’-去甲蛾參內酯與環丁甲酸縮合得到4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒素過程中，溶劑采用二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；縮合劑采用二異丙基碳二亞胺、N, N-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
全文摘要
抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒素及其制備方法，屬于醫藥領域。本發明以鬼臼毒素為原料，首先在高壓釜中將鬼臼毒素原料溶于乙酸，加入鈀碳催化劑，在1.1～2個大氣壓的氫氣壓力和90～100℃的溫度條件下使鬼臼毒素與氫氣反應制得峨參內酯；然后利用峨參內酯與溴化氫在乙酸溶液中反應脫去甲基得到4’-去甲峨參內酯；最后利用4’-去甲峨參內酯與環丁甲酸縮合得到4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒素。研究發現所述4’-去甲基-4’-氧-環丁甲酰基-去氧鬼臼毒素對宮頸癌細胞Hela以及小鼠黑色素瘤細胞B16具有明顯的抑制和誘導凋亡作用，其制備方法簡單、易控、成本低廉、收率高。
文檔編號C07D493/04GK103214495SQ20131010682
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月29日 優先權日2013年3月29日
發明者李澤宏, 馬向華, 耿耘, 王毅, 蔣合眾, 吳曉青 申請人:西南交通大學