一種替卡格雷的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種替卡格雷的制備方法，該方法比起已有的路線在步驟上有所縮短，使反應的產率得到大幅的提升，極大地降低了生產成本。本發明所提供的如路線所示的替卡格雷的合成方法在已公開的文獻中均沒有進行過描述。
【專利說明】一種替卡格雷的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學領域，具體涉及一種替卡格雷的制備方法。
【背景技術】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor ;曾用代號：ADZ6140, ARC126532,也有翻譯為替格瑞洛）， 屬于環戊基三唑并嘧啶類化合物，化學名為（lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-: 氟苯基）環丙氨基]-5-(硫丙基）-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇，英文化學名稱：（lS，2S，3R，5S)-3-(7-((lR，2S)-2-(3， 4-difluorophenyl)cyclopropylamino)-5-propylthi〇-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyr imidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2_diol ;分子式：C23H28F2N604S ;分子 量：522. 574 ;CAS登記號：274693-27-5是由英國阿斯利康制藥公司（AstraZeneca)研制開 發的一種新的治療急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS)的藥物，該藥于 2011年7月20日被美國FDA批準上市，商品名為Brilinta。
[0003] 替卡格雷通過防止血液中血小板結塊的形成來預防血栓，從而有助于減少再次心 血管事件的危險。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌細胞（VSMC)上的嘌呤2受體 (Purinoc印tor2，P2)亞型P2Y12,對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用 后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替卡格雷的抗血小板作用是可 逆的，其對于那些需在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。
[0004] 替卡格雷的結構式如下：
[0005]
【權利要求】
1. 一種替卡格雷的制備方法，其包含如下步驟：采用有機合成方法進行。
2. -種替卡格雷的制備方法，其包含如下步驟： 其具體過程為： 步驟一：化合物a溶在有機溶劑中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇 等，加入化合物b，b和a的摩爾比為1?5 :1，所述反應溫度為-5°C?30°C，反應時間為 1?3小時。過濾所得固體，即為產物c ; 步驟二：化合物c溶在有機溶劑中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇 等，加入化合物d，d和c的摩爾比為1?8 :1，所述反應溫度為-10°C?30°C，反應時間為 1?5小時。過濾所得固體，即為目標產物e ; 步驟三：化合物e用有機溶劑溶解，有機溶劑包括四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙醇等。加入還原劑，如二氯化錫、氯化鋅、氫氣等反應 1-5小時，溫度控制在10°C _80°C，濃縮除去有機溶劑，在0°C加入KOH、NaOH等堿調節PH值 為7-13,有大量固體物質析出，即為產物g ; 步驟四：溫度〇°C _8°C范圍內，向化合物g中加入10-30倍量的醋酸水溶液，再加入 10-30倍量的NaN02水溶液，反應時間l-4小時，后加入 250-500ml乙酸乙酯和37%碳酸鉀 水溶液250-500ml，混合物分離，有機相用500-1000水洗，濃縮有機相得目標產物h，此步驟 若不控制反應條件，會生成副產物i，將反應環境如溫度、時間控制在以上條件中，可以避免 副產物i的生成； 步驟五：溫度l〇°C -25°C范圍內，化合物h溶于20-30倍量的甲醇中，并向其中加入 10-20倍量的3-5mol/L鹽酸水溶液，攪拌時間為5-8小時，再向其中通入NaOH調節PH值為 6. 5-7. 5。蒸出甲醇，加入10-30倍量的乙酸乙酯，分層，有機相用水洗滌蒸出四分之一至二 分之一的乙酸乙酯，重新補充新的乙酸乙酯，重復操作2-5次，合并濾液，蒸出部分乙酸乙 酯，向其中加入異辛烷，40°C -60°C下攪拌0. 5-1小時，冷卻至20-30°C，析出大量產物j。
【文檔編號】C07D487/04GK104059069SQ201310368672
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年8月22日 優先權日:2013年8月22日
【發明者】程剛 申請人:程剛