一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發明屬于制藥化學領域，特別涉及一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，主要步驟為：以鹽酸乙脒、丙二酸二乙酯為原料在烷氧基鈉等堿催化劑作用下環合制備4，6-二羥基-2-甲基嘧啶，在三氯乙酸和乙酸作溶劑下用硝酸對4，6-二羥基-2-甲基嘧啶進行硝化反應制得4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶，再通過三氯氧化在傅酸劑三乙胺等有機堿作用下進行氯化反應制備4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。本發明的方法中，以無毒或低毒原料代替劇毒或高毒原料，實現了綠色清潔生產工藝技術，廢水量少，催化劑和有機溶劑均可回收使用；流程簡短，可操作性強，適于批量生產。
【專利說明】—種4，6- 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于制藥化學領域，特別涉及一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法。
【背景技術】
[0002]莫索尼定(moxonidinel)是德國Beiersdorf公司開發第二代中樞性降壓藥，是一種對咪唑啉Il受體具有高度親和力的選擇性激動劑(1、S.A.Palkhiwala, A.Yu, W.H.Frishmanj Imidazoline receptor agonist drugs for treatment of systemichypertension and congestive heart failure.Heart Dis.2000，2(I):83-92.，2、S.Deftereosj G.Giannopoulosj C.Kossyvakisj et.al.，Effectiveness of Moxonidine toReduce Atrial Fibrillation Burden in Hypertensive Patients, American Journal ofCardiology, 2013，112(5):684-687.)。
[0003]4，6_ 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶是制備莫索尼定的關鍵中間體。目前有一些報道4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，一些制備方法中使用高毒的三氟乙酸或高腐蝕性的硫酸進行硝化反應(1、J.Baddiley, A.Topham, 5-Nitro_4, 6_diamino-2-methylpyrimidine and a modified procedure for the preparation ofchloropyrimidines, Journal of the Chemical Society, 1944，678-9.2、Μ.H.Norman, N.Chen,Z.D.Chen,et.al.，Structure-Activity Relationships of a Series ofPyrrolo [3,2-d]pyrimidine Derivatives and Related Compounds as NeuropeptideY5Receptor Antagonists, Journal of Medicinal Chemistry,2000, 43(22):4288-4312.)等，有此在氯化反應中使用劇毒大量N，N-二甲基苯胺作傅酸劑，將產生大量的含N，N-二甲基苯胺廢水，在大量制備過程中釆用清潔工業生產技術非常重要。
[0004]莫索尼定(moxonidinel)和4，6-二氯-2-甲基_5_硝基啼卩定結構式如下:
[0005]
【權利要求】
1.一種4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，其特征在于:所述方法的具體步驟為， (1)向4，6_二羥基-2-甲基啶胺中加入三氯乙酸、乙酸混合酸，冷卻至5°C以下，滴加發煙硝酸，反應溫度控制在15-20°C，反應5-8小時，反應結束后，反應液倒入冰水，靜置，過濾，干燥，得4，6- 二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶； (2)向步驟(1)制得的4，6_二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶中加入三氯氧磷，在攪拌下滴加傅酸劑，溫度控制在25-75°C，滴加完畢后，加熱回流反應4-6小時，在真空下蒸餾除去過量的磷酰氯，將殘余物倒入冰水中，萃取，洗滌，干燥，除溶劑，重結晶，得4，6- 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶 。
2.如權利要求1所述的4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)中所述的三氯乙酸、乙酸的物質的量比為1:24— 1:30。
3.如權利要求1所述的4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述的傅酸劑選自三乙胺或三異丙基胺。
【文檔編號】C07D239/30GK103483268SQ201310425233
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月17日 優先權日:2013年9月17日
【發明者】徐德鋒 申請人:常州大學