魚腥草素類金屬配合物制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種魚腥草素類（烷酰乙醛同系物）的金屬配合物，其結構式如式（Ⅰ）所示。本發明合成的癸酰乙醛鋅、鎂兩種配合物均為白色固體，難溶于水，易溶于三氯甲烷等有機溶劑；本發明合成的癸酰乙醛鈣為微黃色固體，幾乎不溶于水和有機溶劑。配合物具有抗菌抗炎作用，特別是體外和體內試驗證明對銅、鉛等重金屬有促排作用，毒性很低，是潛在的金屬解毒藥。
【專利說明】魚腥草素類金屬配合物制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及魚腥草素類金屬配合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]魚腥草素的化學名為癸酰乙醛，是中藥魚腥草的主要抗菌有效成分，游離狀態為油狀液體，極易聚合失效。1972年我國人工合成了癸酰乙醛亞硫酸氫鈉加成物，通用名為魚腥草素鈉，白色晶體，為我國法定藥品。八十年代我國又合成了十二烷酰乙醛亞硫酸氫鈉加成物，通用名為新魚腥草素鈉，其理化性質和藥效與魚腥草素鈉相似，也列為我國法定藥品，都用于清熱解毒、抗菌消炎。近若干年來，我國學者又相繼研制了多個魚腥草素類同系物，對烷酰基的烷鏈進行了不同的修飾改造，主要工作是烷鏈長短的增減，它們的理化性質與藥理活性與魚腥草素鈉基本相似，沒有實質性的改變。學者一致認為魚腥草素的活性基團是含氧部分，但這方面的研究甚少。(魚腥草素類化合物的構效關系現狀，藥學進展，2009, 33 (6):163-166;魚腥草素衍生物的合成研究進展，沈陽醫學院學報，2010，12 (4):241-244)。
[0003]由于環境(水、空氣、土壤等)、食物污染、職業中毒、服用過量的金屬元素藥物，以及人體金屬代謝障礙等造成機體金屬中毒，特別是當前我國環境污染嚴重，金屬急性中毒和慢性積蓄性中毒的問題日趨突出，已引起政府和社會的高度關注。治療金屬中毒的解毒劑有如二巰基丙醇(BAL)、EDTA鈣鈉、青霉胺、二巰基丁二酸(DMSA)、二巰基丙磺酸(DMPS )、去鐵敏等，它們對某種或某些金屬有良好的解毒作用，但也存在一些缺點，如毒副作用較大、使用不便，有的必須注射給藥，有的會一并“帶走”體內必需的金屬元素等。雖然具有強力配位作用的有機配位體很多，但多因毒性大或排泄機制等原因不能成為藥品。近若干年來新上市的金屬解毒藥很少，目前臨床上可供選擇的品種不多，特別是對慢性積蓄性金屬中毒的解毒藥。
[0004]金屬解毒劑就化學結構而言，一般都是能與金屬元素起配位作用的配位體(螯合劑)。癸酰乙醛具備這個條件，但是癸酰乙醛與亞硫酸氫鈉加成后生成的魚腥草素鈉不能直接與金屬元素起配位作用，因此就不能成為金屬解毒劑。
[0005]本發明基于癸酰乙醛(包括烷酰乙醛同系物)的分子結構含有β - 二羰基功能團，其酮式和烯醇式可以互變異構，具有兩個配位原子，是一個良好的含氧配位體，能與某些金屬離子生成金屬配合物。據此，我們研制了癸酰乙醛金屬配合物，有關此類的研究未見文獻報道。本發明合成的癸酰乙醛鋅(鎂、鈣)雖然本身就是配合物，但它們的穩定性遠低于某些有害金屬離子與癸酰乙醛生成的配合物的穩定性，由于這種穩定性的差異，當某些有害金屬元素遇到癸酰乙醛鋅時，就可能奪取鋅置換生成更穩定的新的癸酰乙醛金屬配合物。這就是癸酰乙醛鋅(鎂、鈣)可能成為潛在的金屬解毒劑的化學基礎。文獻報道鋅具有排鉛作用(微量元素與健康研究，2011，28(4))，臨床上治療肝痘狀核變性患者也給予硫酸鋅。因此被有害金屬從癸酰乙醛鋅置換出來的鋅也有增強對有害金屬的促排作用。
[0006]總之，本發明合成了癸酰乙醛鋅、鎂、鈣三種配合物。癸酰乙醛鋅、鎂配合物均為白色固體，難溶于水，易溶于三氯甲烷等有機溶劑；癸酰乙醛鈣為微黃色固體，幾乎不溶于水和有機溶劑。配合物具有抗菌抗炎作用，特別是體外和體內試驗證明對銅、鉛等重金屬有促排作用，毒性很低，是潛在的金屬解毒藥。
【發明內容】
[0007]本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種魚腥草素類金屬配合物及其制備方法和應用。
[0008]為了達到上述目的，本發明提供的技術方案為:
[0009]所述魚腥草素類金屬配合物具有式(I )所示的結構。
[0010]
【權利要求】
1.一種魚腥草素類金屬配合物，其特征在于，所述魚腥草素類金屬配合物具有式(I )所示的結構:
2.如權利要求1所述魚腥草素類金屬配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)用去離子水溶解鋅鹽、鎂鹽或鈣鹽，再滴加I一5mol/L的氨試液至生成的沉淀完全溶解，得含鋅、鎂或鈣離子質量百分比含量為0.1-1%的氨性溶液； (2)用體積百分比濃度為10—100%的乙醇溶液溶解魚腥草素鈉，得魚腥草素鈉質量百分比含量為0.5—5%的魚腥草素鈉乙醇溶液； (3)將魚腥草素鈉乙醇溶液加入氨性溶液中，魚腥草素鈉乙醇溶液與氨性溶液的體積比例為1: 0.2— 1: 1，加水攪拌，使生成沉淀，過濾，用水洗滌沉淀至濾液呈中性，抽干沉淀，得濾餅，將濾餅于40—105°C干燥，用乙醇、水、甲醇、丙酮或氯仿加熱回流后于-20—10°C冷卻重結晶，抽干沉淀，得濾餅，將濾餅于40— 105°C干燥，即得式(I )所示化合物。
3.如權利要求1所述魚腥草素類金屬配合物在制備金屬促排藥物中的應用。
【文檔編號】C07C45/77GK103992216SQ201410160276
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年4月21日 優先權日:2014年4月21日
【發明者】賈本真, 潘善慶, 陳志高, 姜德建, 曾貴榮 申請人:湖南普瑞瑪新藥實驗科技有限公司